ScienceDaily (May 13, 2008) — 阿滋海默症（Alzheimer's disease，簡稱 AD，俗稱老人癡呆症）是一種因神經退化所產生的疾病。這種疾病的發生，是因為某一種蛋白質會在腦部形成塊狀沈澱。過去以來，科學家們始終無法親眼見到這個重要關鍵步驟的發生。不過，來自德國的科學家讓人們首度在電子顯微鏡之下看到了這種阿滋海默蛋白質（Alzheimer's peptide）─ 這是一種稱為 A-beta 蛋白質的蛋白質，在罹患阿滋海默症患者的腦中可以發現含有大量的這種類似義大利麵條形狀的沈積物，它也稱為澱粉狀纖維（amyloid fibril） ─ 聚集的過程。這項研究成果也刊登在美國國家科學院期刊（Proceedings of the National Academy of Sciences）當中。
圖1. A-beta peptide fibril shown using electron microscopy.
來自 Howard Hughes Medical Institute 及 Brandeis University，同時也是本研究共同作者之一的生物物理學教授 Nikolaus Grigorieff 說：「這項研究對我們瞭解這些 A-beta 蛋白質（Alzheimer's peptide）是如何建構起來而言是具有重要含意的。過去我們只能去猜想這些纖維看起來大概會像什麼，如今我們已可以得到確實的 3-D 影像。」
圖2. 讓人們首次看到造成老人癡呆症的蛋白質樣貌的 Nikolaus Grigorieff 教授（圖片來源：http://squirrel.bio.brandeis.edu/faculty/grigorieff.html）
其實 A-beta 蛋白質在健康的人體內是不會出現聚集的現象，不過在阿滋海默患者體內它首先會聚集成叢，接著再形成長纖維狀，就像觸鬚（tentacle）一般，因此它有時候也會被稱為交錯式-beta 結構（cross-beta structure）。不過對於存在於腦中的這種纖維叢是否就是殺死神經的元兇，在科學界中還是存在有不同的意見。Grigorieff 希望能夠去解開這些澱粉結構是否具有毒性，同時也希望能夠透過這些重要的步驟去設計能避免這種疾病發生的藥物。
澱粉狀結構（Amyloid structure）─ 蛋白質或胜肽叢彼此糾結在一起的一種特殊方式 ─ 也與其他神經退化疾病有所關連，包含帕金森氏症（Parkinson's disease）以及庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease）。Grigorieff 解釋到：「澱粉狀蛋白的折疊與聚集看起來就像是蛋白質與胜肽基本的特性一樣，我們已經知道大多數正常蛋白質是如何折疊了，但對於澱粉狀蛋白質是怎麼產生的仍舊一籌莫展。」
圖3. 澱粉狀蛋白斑（amyloid plaque），圖片來源：http://www.web-books.com/eLibrary/Medicine/Neurological/Images/Alzheimer_Plaques.jpg
圖4. Overview of amyloid assembly mechanisms. （圖片來源：http://talaga.rutgers.edu/research/amyloid.php）
其實這一個問題困擾了結構生物學家與生化學家很長一段時間，而且一直都提不出一個好的解釋。到目前為止，研究人員使用了 X-光繞射結晶技術但仍無法從纖維中取得完整長度的聚蛋白鏈的結晶繞射數據。而若想透過核磁共振（NMR）來進行該項研究，卻又被限制於機器先天上的限制。這些因素加總起來，使科學家們被迫必須靠著 A-beta 胜肽的片段來進行研究，如同盲人摸象一般。想要對 A-beta 纖維的結構進行研究最主要的障礙便在於這種纖維不像正常蛋白質一樣，正常蛋白質每次堆疊都是遵守相同的模式，不過 A-beta 纖維在堆疊時每次都不同，這實在是令人抓狂！
Grigorieff 與他的研究團隊利用試管同時降低纖維之間的變異性成功的克服了這樣的障礙，接著他們選出了大約 200 張纖維的圖片，它們大多數看起來都一樣，然後利用電腦技術將這些圖形進行平均化便得到了這樣的影像。
Grigorieff 是一位蛋白質復合體的高解析度低溫電子顯微鏡（electron cryo-microscopy）以及巨分子儀器（macromolecular machines）的專家，他說他的實驗室得到了在 8 埃（Angstroms，1 Å = 10 的 -10 次方公尺）尺度下的高解析度 A-beta 纖維結構影像，它所揭露出來的可用細節粗估將可提高到百萬倍以上。如果將分子層次的解析度再縮短到 2.5 至 3 左右，那麼將可解開形成這些胜肽的氨基酸鏈結是如何安插在這些如同帶子般的纖維裡面。
Grigorieff 也假設性的提及：「下一個步驟將是去瞭解這些氨基酸正確的位置究竟在何處。這也許能讓我們瞭解更多有關這些 A-beta 纖維的化學與生化性質，畢竟我們需要去知道它們在阿滋海默疾病當中所扮演的角色是什麼？」
Adapted from materials provided by Brandeis University, via EurekAlert!, a service of AAAS.
原始報導：
1. ScienceDaily：Seeing Alzheimer's Amyloids With Electron Microscopy For First Time
2. News From Brandeis：First ever 3D image of Alzheimer's peptide aggregate
原始論文：
From the Cover: Near-atomic resolution using electron cryomicroscopy and single-particle reconstruction
Xing Zhang, Ethan Settembre, Chen Xu, Philip R. Dormitzer, Richard Bellamy, Stephen C. Harrison, and Nikolaus Grigorieff
PNAS 2008 105: 1867-1872; published online on January 31, 2008, 10.1073/pnas.0711623105 [Abstract]