癌症新理論 - 染色體錯亂


Drug Resistance Argues Against Mutation Theory Of Cancer




Science Daily — 在人類與癌症相互抗戰 36 年後,科學家不僅是無法提出治療方法,而且大部分的新藥都遭遇相同問題,這些問題在開戰之前就會遇到:嚴重的毒性、有限的效力以及最終的抗藥性。



圖1. The chromosomal fingerprint, or karyotype, of a normal human cell (left), includes 46 paired chromosomes. The distinctive karyotype of an aneuploid breast cancer cell, however, (right) includes duplicates of entire chromosomes, missing chromosomes, and chromosome stubs. The chromosome pattern also includes marker chromosomes seen in all the cancer's cells, indicating changes that originated in the cell that gave rise to the cancer. Numbers under each marker chromosome indicate the chromosome from which the fragment came; while plus and minus signs identify those that are larger or smaller than usual. (Credit: Peter Duesberg/UC Berkeley) 左圖為正常人染色體,包含 46 個染色體。右圖為癌細胞染色體,可以明顯看出癌細胞染色體具有相當多樣的變化。


這對加州大學柏克萊分校的遺傳學家 Peter Duesberg(分子與細胞生物學教授)來說,一點都不意外。根據他新穎卻有爭議的癌症 "染色體" 理論(chromosomal theory),已引起愈來愈多癌症研究者的注意,每一個癌症都是獨一無二的,而且沒有所謂的神奇子彈(magic bullet)。

「癌症突變理論說,只有有限數量的基因導致癌症,故癌症或多或少都應該差不多,」Duesberg 說。這個染色體理論,他在 Scientific American 2007 年五月號的一篇文章中擘畫出來(譯註:《科學人》在六月號,染色體錯亂--致癌新觀點,pp. 100,當中有報導),卻暗示「即便是來自於相同組織的癌症,由同樣的致癌物質所引起,它們都不一樣。每一個癌症中的細胞基因學(cytogenetic)與生物化學總是獨立存在。」



圖2. DNA, Chromosomes, and Genes.(圖片來源:http://www.alzheimers.org/rmedia/graphicshighres.htm


他說:從藥物中所能預期的是,它的毒性對於正常細胞來說要比癌症細胞少,而這也是為何早期發覺的癌症能被化學療法擊退的緣故。他的癌症染色體理論給予早期發覺希望,然而,從這裡開始,它就把癌症歸因於染色體錯亂(chromosomal disruption),稱之為 aneuploidy(非整倍體、非倍數染色體,異倍體),這很容易透過顯微鏡看見。



圖3. 正常人染色體數量與型態。


「藉由篩檢 aneuploidy,你可以較早發覺癌症,並順便看看有哪些藥能用,以及這些藥是否有幫助,”Duesberg 提到。” 然後,你就不需要使用雞尾酒藥物,那包含所有最棒的毒藥,你可以將那些沒效的剔除。如果你能將化療藥物的毒性砍掉 1/2 或 2/3,然後讓它直接對付癌症,那的確有某些進展。不過那不是治療(cure)。」

Duesberg 與同事在一篇刊載於當期 Drug Resistance Updates(Vol. 10, issue 2)的論文中,討論癌症抗藥性的主要問題,以及它如何支持癌症的染色體理論。

Duesberg 在 2000 年指出,今日大部分癌症研究所憑藉的假設都是錯的。這個假設,即癌症起因於少數基因突變,那將細胞導向不受控制的成長,無法解釋癌症的各個層面,他說,而且使研究者誤入歧途。

他取而代之的理論是:癌症是起因於 aneuploidy -- 那就是,我們 46 個染色體中,有一個或多個產生重複或遺失 -- 那導致幾千個基因不正常。這種狀況是因為在細胞成長中,染色體的複製機制出現缺陷而產生的,當細胞分裂及增殖時,會導致愈來愈多染色體失序,並讓更多基因錯亂,還提供許多機會,對那些用來控制癌症的藥物發展出抗藥性。



圖4. Aneuploidy 生成原因。(圖片來源:http://dir.niehs.nih.gov/dirlt/french.htm



圖5. 細胞週期。(圖片來源:http://teachline.ls.huji.ac.il/72373/substance_x/cell-cycle2.jpe


「在這個新研究,以及在 2005 年發表的一篇研究中,我們證實,只有染色體的重新排列而非突變,可以解釋為何癌症細胞有如此高且廣泛的抗藥性,」他說。

Duesberg 甚至爭論,抗白血病藥物 imatinib(Gleevec,基立克,一種標靶治療藥物)-- 這種理性(rational)藥物設計的樣板(poster child),一度被推舉為一種療法,可讓抗藥性成為過去式 -- 已經變得沒啥效用,因為白血病的非整倍體天性,導致它產生抗藥性。事實上,他說,這種抗藥性暗示 imatinib 並不如廣告所說的,是種高度專一的標靶藥物,它不過是細胞的另一種「毒藥」,那可以幹掉比普通細胞還要多的血癌細胞。



圖6. 抗白血並藥物 Imatinib 藥物與蛋白質相互結合之空間關係圖。(圖片來源:http://www.cellbiol.net/ste/alpgleevec4.php




圖7. CRYSTAL STRUCTURE OF THE C-ABL KINASE DOMAIN IN COMPLEX WITH STI-571.(圖片來源:http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1IEP



圖8. Views of the three-dimensional structures of Abl kinase–complexed novel small-molecule inhibitors. (圖片來源:Nature Chemical Biology-2006-2-646 fig 3,網址:http://www.nature.com/nchembio/journal/v2/n12/fig_tab/nchembio1206-646_F3.html


癌症所產生的抗藥性是癌症的 aneuploidy 或染色體理論中,爭論最大的一種,Duesberg 說,而且是癌症各個層面中可透過實驗而研究的一種。一般治療癌症藥物需要花上幾十年來發展,要找到它的因果關連很不容易,要證明突變與染色體理論哪個是對的,那個是錯的亦不簡單。然而,抗藥性很快就會發生。許多癌症患者通常在癌症開始對藥物起反應時受到鼓舞,直到發現癌症對於這些藥物突然停止回應,接著它又再度開始生長。

一篇就相同議題回應 Duesberg 的 Drug Resistance Updates 論文中,NIC 的 Tito Fojo 爭論,突變理論在許多方面都能解釋抗藥性。一個基因的突變(mutation)、刪除(deletion)、易位(translocation)或擴增(amplification)均能使許多細胞功能產生錯亂、導致抗藥性產生、或造成鈍化、或使藥物進入細胞的大門遭受危害。

Duesberg 則反駁 aneuploidy 更加簡單,且可以解釋在相同癌症裡,許多非關藥物的抗藥性發展。他在實驗中證實,每當癌症細胞分裂時,aneuploidy 導致許多基因錯亂,例如毀損或易位,提供機會給它對許多藥物發展出抗藥性。然而,癌症細胞中的基因突變率與一般細胞內的突變率並無差別,這使得數個同時發生的突變,如何能在同一個癌症裡發生,讓它們能同時抵抗一種或多種藥物,變得很難理解。

"根本的問題是,這些傳統理論無法解釋為何它(抗藥性)不會在一般細胞當中發生,"他說。"為何我們對任何我們暴露其中有毒藥物都不會產生抗藥性?為何它只發生在癌症當中?為何癌症細胞能夠反抗,而病患就不能?"

在他的實驗中,Duesberg 及其同事聚焦在一個細胞的染色體足印(fingerprint)上,即它的核型(karyotype,例如人類是雙倍體)。數十年來,醫師早已知道某種特殊癌症的細胞,具有同樣一組「記號染色體(marker chromosomes)」,一個普通染色體的劣種集合(rogues gallery)以及染色體的殘餘部份。Duesberg 與 UCB 的博士後研究員 Ruhong Li 證實抗藥性癌細胞的核型,與來自於它們所長出,不具抗藥性的細胞有顯著的不同。

臨床醫生已發現,例如,乳癌細胞的基因表現數據圖表(profile),可以告訴他們哪種療法最有效。這指出,Duesberg 說,染色體錯亂,影響數千個基因的表現,與突變理論相較,是乳癌起因一個更好的解釋。



圖9. Chromosome changes in breast cancer.(圖片來源:http://www.path.cam.ac.uk/pages/edwards/image/


"他們現在明白,且愈來愈多,aneuploidy 無法被忽視。相較他們小小的突變來說,它是隻大象," 他說。此外,當癌症在成長中愈常改變核型,它就會變得更具抗藥性。

"aneuploidy 這種與生俱來的不穩定性,因而解釋了癌症對抗細胞毒性藥物,以及讓特定基因療法失去希望的龐大適應性," Duesberg, Li 及其他同事寫道。

雖然這對於癌症患者來說是個壞消息,Duesberg 指出癌症的 aneuploidy 理論,也為早期發覺癌症提供了意義。他與同事 David Rasnick 已經開發出一種細胞掃描器,用來搜尋非整倍體細胞,例如來自於子宮頸癌的巴氏子宮癌檢驗法(Pap smear for),或是來自於乳癌的切片檢查法。Rasnick 成立一家公司來製造這種裝置,該公司最近被 Modern Technology Corp. 併購。非整倍體的掃描已經被某些歐洲人採用來掃描癌症。



圖10. 加州大學柏克萊分校的遺傳學教授 Peter Duesberg。(圖片來源:http://en.wikipedia.org/wiki/Peter_Duesberg




The work was supported by the Foundation for Advancement in Cancer Therapy, the Abraham J. and Phyllis Katz Foundation, philanthropists Herbert Bernheim and Robert Leppo, and other private sources.

Note: This story has been adapted from a news release issued by University of California - Berkeley.



原始報導:
1. ScienceDialy:Drug Resistance Argues Against Mutation Theory Of Cancer

2. UC Berkeley News:http://www.berkeley.edu/news/media/releases/2007/06/26_drugresistance.shtml

3. 癌症的另一種理論:染色體錯亂


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1. Keyword:癌症



版主自言自語:
其實針對這類的議題在我心裡我一直都有幾個疑問,比如說:

a. 正常細胞轉變成癌細胞為什麼都要花上好幾十年左右?

也就是說我們鮮少聽到幾十歲的正常青少年得癌症,大多數都是較年長的人才會發生,也就是摒除家族性遺傳的猛發性癌症之外,好像都要累積一段時間才會大量的表現出無法控制的癌細胞,雖然我知道人體每天都會產生癌細胞,但因為免疫系統的關係,所以身體自然會去清除每日由體內所生成的癌細胞,但類似這樣的疑問始終還是在我心頭徘徊。難道這是因為累積了統計學上的母數嗎?



圖11. A T-cell (orange) killing a cancer cell (mauve).(圖片來源:http://www.sciencemuseum.org.uk/on-line/lifecycle/116.asp


b. 一旦產生了癌細胞後,為什麼正常細胞很快的也被 "教壞" 而變成癌細胞呢?

我大概僅知道這類的解答是因為癌細胞產生了某些 cytokines (細胞激素)或 chemokine(趨化激素)的關係,但這都是站在較為巨觀的觀點來論述,若將尺度縮小到分子層面來討論,是否有哪些分子的產生造成了一連串的聯繼反應?這倒是讓我很好奇的地方!

c. 此外,如果正常的細胞都具有 23 對染色體,如果依照上文所述,每個癌細胞的染色體都具有獨特性,那麼正常細胞為什麼會忽然失去對於染色體的控制而出現所謂的 aneuploidy 呢?嗯!真的搞不懂這背後的 "動機" 是什麼!或許,根本就沒有所謂的動機,癌細胞的產生只是一連串失控的總和吧!

其他的有想到再補上來......