細胞表面訊息傳遞
人體內沒有一種細胞是生活在孤立環境中的，對動、植物來說，一些存在於細胞外的訊息分子在生物體內的作用便相當重要，它們掌控了細胞內的代謝過程、組織的成長與分化、蛋白質的合成與分泌，以及細胞內外液體的成分。透過這些物質的存在，細胞之間得以進行溝通與交流，相鄰的細胞便可以靠著細胞彼此間隙使他們得以交換一些小分子或是協調彼此的代謝反應。誠如在《一氧化氮（NO） － 人體內的神奇小分子》一文中所提到，人體內各種功能的運轉與維持就好比汽車發動時需要一把正確的鑰匙用以配合該部汽車的鑰匙孔一樣，正確的鑰匙與正確的插槽相互結合才能發動汽車，錯誤的鑰匙不止插不進鑰匙孔，更遑論發動汽車（在此單純化地暫時撇開致效劑與拮抗劑的影響）。
圖1. 細胞間無所不在的訊息傳遞
就像腎上腺素能夠與它相互結合的受體最常見的有 alpha-腎上腺素受體（alpha-adrenergic receptor）以及 beta-腎上腺素受體（beta-adrenergic receptor）這兩種。這意味著細胞外的這些訊息分子，都是由訊息細胞合成並釋放出來的，而且這些訊息分子只在那些對訊號分子具有特定受體（receptor）的目標細胞上產生特定的反應。
圖2. 上圖則為七種在細胞表面主要存在的受體。在許多訊息途徑中，配體和受體結合使得位在細胞質的轉錄因子活化，得以轉位進入細胞核中並促進（或抑制）目標基因的轉錄步驟。另一方面受體的刺激也可以活化細胞質中蛋白激酶，使他們轉位進入細胞核中，調控核轉錄因子的活性。某些活化的受體，特別是某些 G 蛋白偶合受體也可以改變已存在蛋白的活性。（資料來源：After A. H. Brivanlou and J. Darnell 2002, Science 295:813.；圖片來源：Molecular Cell Biology, 5/e, 2004, p534.）（大圖示）
在生物體內，這些訊息分子是以一種「配體（ligand）」的方式與受體進行作用，它會和存在於細胞外，或是跨膜部分上的結構之互補位置結合，受體和配體的結合作用會引起細胞內一個或多個蛋白質結構區域發生構型上的改變，這些變化最終引發一些特定的細胞反應，這整個由訊息轉換成細胞反應的過程以及其中包含的每一個步驟就稱為訊息傳導（signal transduction）。
圖3. 訊息傳導路徑概觀。負責細胞外訊息傳遞到細胞內部的傳導物則主要可分 6種，包括離子通道閘門（gate ion channel）、受體酵素（receptor enzyme）、彎曲形受體（serpentine receptor）、類固醇受體（steroid receptor）、粘著受體（adhesion receptor），以及本身不含酵素的受體。
（圖片來源：http://en.wikipedia.org/wiki/Signal_transduction）
而過去我們已經簡單的介紹過腎上腺素與其受體的相關文章，今天我們先將重點將放在「表皮生長因子（epidermal growth factor，簡稱 EGFs）」及其受體 － 也就是「表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，簡稱 EGFR）」－ 的相互關係與其學理概述，並將於下一單元（Part 2）介紹利用其相關學理而開發出來的嶄新抗癌藥物，這些抗癌藥物包含先前曾引發熱烈討論的小分子 EGFR 抑制劑（small-molecule EGFR inhibitor） Gefitinib（艾瑞沙）；用在治療結腸／大腸癌的箝合單珠抗體（chimeric monoclonal antibody）型態藥物 Cetuximab；與用在治療非小細胞肺癌的化學合成藥物 Erlotinib；以及最後是治療乳癌的藥物 Lapatinib 等等。
受體酪胺酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）
細胞外有許多的因子會刺激細胞表面的接受器，這些因子包括 growth factor、neurotrophin、cytokine 和 hematopoietin 等等。受體被活化之後，會往細胞內傳遞各種訊息，經由這些訊息傳導路徑便會影響細胞的分裂及生長。細胞表面的受體有非常多種（如圖 1 中所示），其中一類是受體酪胺酸激酶家族，這個家族有個別名，叫做 ErbB family，目前已經被分離定義出來的受體酪胺酸激酶家族大約有 20 種（www.genome.ad.jp）。前面所提到的 EGFR 就是 ErbB family 的一員。這個家族包括 ErbB-1/HER1/EGFR（通常稱作 EGFR）、ErbB-2/HER2/neu（通常稱作 HER2）、ErbB-3/HER3、和 ErbB-4/HER4 等四個成員。
表1. Expression of ErbBs and their ligands in cancer.（資料來源：Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2, 127）（大圖示）
圖4. Structure of the extracellular domain of human epidermal growth factor (EGF) receptor－PDB code：1NQL
受體酪胺酸激酶的結構特色主要是單一跨膜 a 螺旋，並且在細胞質內區域中內建有蛋白酪胺酸激酶。可以與其相互結合的配體包含胰島素、表皮生長因子、成纖維細胞成長因子、神經營養素等等。當配體與 RTK 結合時便會引起受體的二聚體化（dimerization），包括 homodimerization（同類受體）及 heterodimerization（異類受體），這個過程將會改變兩個次單元細胞外區域構型的改變。
圖5. 受體酪胺酸激酶表皮生長因子（EGF）的二聚體化現象。(a) EGF 受體細胞外域及跨膜示意圖，一個 EGF 分子和受體單體結合後會造成兩個 EGF 結合區域之間的環發生變化，兩個與配體結合的受體單體透過兩個「已活化」的環片段發生雙體化。(b) 已結合轉型生長因子 a（TNG-a）的二聚體 EGF 受體的細胞外域 3D 結構圖，TNG-a 是 EGF 的同源蛋白。EGF 受體細胞外域分別以藍色（左側）與白色（右側）表示，兩個較小的 TNG-a 分子則以綠色表示。請注意兩個受體間「已活化」的環片段之間的交互作用。參考來源：(a) Cell 2002, 110, 669. (b) Cell 2002, 110, 763.
接著具有功能的二聚體受體形成後會造成一個位於活化唇緣（activation lip）的特定酪胺酸受到一個活性較弱的激酶所活化，這個磷酸化作用便會活化了整體激酶的活性，造成雙聚體上另一個激酶與受體位於細胞質區域中其他酪胺酸殘基的磷酸化。
圖6. 受體酪胺酸激酶結構圖與配體引起的活化。RTK 的胞質內區域包含了一個蛋白酪胺酸激酶的催化區（步驟 1）。在此受體中，配體結合會引起構型的變化，促進功能性受體二聚體的形成，將兩個內建或是相連的激酶拉在一起，接著它們可以對彼此位在活化唇緣上的酪胺酸殘基進行磷酸化（步驟 2）。磷酸化使得活化唇緣從激酶催化區中移開，使 ATP（腺苷三磷酸）或是受質蛋白可以結合至催化區，然後活化的激酶便可磷酸化受體胞質內區域上其他的酪胺酸殘基（步驟 3）。最後形成的磷酸酪胺酸可以當作多種訊息傳遞蛋白的靠接（docking）位置。（大圖示）
圖7. 腺苷三磷酸（ATP，Adenosine 5’-triphosphate）結構圖。
簡單來說，配體與受體的結合開啟了 dimerization 的活化步驟之後，細胞內的蛋白質激酶區（protein kinase domain）就會被活化，進而使受體自動進行磷酸化（antophosphorylation）。同時在細胞內透過產生一連串的訊息傳導途徑來維持細胞自身的增生（proliferation）與存活（survival）。
EGFR 的活化已經被證實與腫瘤生長、發展息息相關，同時也影響著細胞的增生、細胞自伐（apoptosis）的抑制、新陳代謝（metastasis）以及血管新生（angiogenesis）等範疇。然而科學家也發現腫瘤細胞表面往往表現有大量與 EGF 相關的受體，這些受體均受到訊息傳導因子以及配體的活化與調控，這也是為什麼近年來有越來越多的抗腫瘤藥物都是針對這個 EGF 受體進行活性的抑制與開發。我們期望不久的將來能在這個領域當中繼續有所突破，並且能嘉惠更多飽受疾病痛苦的患者能得以舒緩。
下一單元，我們將以本章節之論述為基礎，為大家介紹一些與 EGFR 相關的抗腫瘤藥物的說明。敬請期待。
參考文獻：
1. Molecular Cell Biology 5/e, FREEMAN, 2004.