表皮生長因子（EGF）的應用 Part 2
－ 抗直腸癌的藥物 Cetuximab 與 Panitumumab
前言（Introduction）
在上一篇《表皮生長因子（EGF）的應用 Part 1 － 原理》單元中我們已經簡單的介紹過「表皮生長因子（epidermal growth factor，簡稱 EGFs）」及其受體（EGFR）間的相互關係與其學理概述，這一單元（Part 2）中我們介紹利用其相關學理而開發出來的嶄新抗癌藥物，這些抗癌藥物包含先前曾引發熱烈討論的小分子 EGFR 抑制劑（small-molecule EGFR inhibitor）：Gefitinib（艾瑞沙）；用在治療結腸／大腸癌的箝合單珠抗體（chimeric monoclonal antibody）型態藥物 Cetuximab；與用在治療非小細胞肺癌的化學合成藥物 Erlotinib；以及最後是治療乳癌的藥物 Lapatinib 等等。首先我們從抗直腸癌藥物－Cetuximab 開始介紹。
抗大腸直腸癌（Anti-Colorectal Cancer）藥物1
直腸癌是一種常見於消化系統的癌症。大腸直腸癌是威脅大多數已開發國家人民主要健康問題之一。在美國，它高居最常見的惡性腫瘤第三位，也是造成癌症相關死亡的第二大因素，全球所診斷癌症病患數第四位2，每年約有 102,3000 人被新診斷罹患大腸直腸癌，而約有 529,000 人死於這個疾病。近年來，由於飲食習慣的西化，國人傾向食用高脂低纖的精緻食物，大腸直腸癌因此可能也成為影響國人健康的重要問題之一。通常也是世界上四大致死的癌症之一。
目前對於治療這個癌症疾病已經有多種重要的藥物被開發，包含有細胞毒殺性的藥物，如 irinotecan（Camptosar；Pfizer）與 oxaliplatin（Eloxatin；Sanofi-Aventis）以及抗體類藥物如 bevacizumab（Avastin，癌思停；Genentech／Roche），這個藥物主藥的標靶對象是腫瘤血液生長因子。不過這些藥物一樣都面臨一個共同的問題，那就是治療直腸癌的效果越來越差，因此我們需要去開發其他效果更專一、更強效的藥物來治療這類的病人。
一般而言，大腸直腸癌的危險因子大約有遺傳、原先即有腸道疾病及生活型態。約有 25％ 的大腸直腸癌患者是因遺傳所導致；而發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease；IBD）也會提高罹患大腸直腸癌機率的危險；在生活型態方面（如表一），肥胖、長期吸菸，都是高危險因子1。
早期大腸直腸癌的治療以手術切除為主，對於侵犯程度較深，或是已產生局部淋巴腺轉移者，在手術後還必須接受輔助性化學治療，以增加治癒率。肝臟及肺臟為大腸直腸癌最常產生轉移的部位，一旦發生轉移，則治療的預後普遍不佳，而且五年存活率僅約3％，目前美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）核准用來治療大腸直腸癌的藥品（如表二）所列，各種藥品各有不同的抗癌作用機轉，而由於大腸直腸癌一旦發生轉移，即使積極治療，效果預期仍有限1。
所以，深入了解大腸直腸癌發生轉移的原因及方式，並設法阻止便顯得格外重要，這正是目前主導醫藥界癌症藥物研發的方向之一，標靶治療（target therapy）正是現今最熱門的研究重點，許多以此為目標的研究正持續進行中（如表三）1。
研究顯示，百分之七十六的大腸直腸癌細胞膜上的上皮細胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor；EGFR）均呈現陽性3，上皮細胞生長因子受體為細胞膜表面上的一種蛋白質，它可以將細胞外導致癌細胞生長、繁殖以及抗死亡的訊號傳遞到細胞內，進而造成癌細胞成長、擴散。所以，若能將其阻斷，則可停止後續一連串的疾病進展，cetuximab 便是在這種理論及需求下誕生3-5。
Cetuximab 為一種將人類、老鼠片段基因合成的單株抗體（monoclonal antibody），它可專一性地與上皮細胞生長因子受體（EGFR）結合5-7，競爭性的抑制上皮生長因子的功能，而使得癌細胞不能進行複製、繁殖、血管無法再生，並誘發癌細胞死亡（apoptosis），不僅可抑制大腸直腸癌細胞的生長，也可增強大腸直腸癌細胞對化學治療藥物的敏感性5-7。
圖1. Crystal structure of the Fab fragment from the monoclonal antibody cetuximab/Erbitux/IMC-C225－1yy8.
http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1YY8
圖2. Structure of the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor in complex with the Fab fragment of cetuximab/Erbitux/IMC-C225－1yy9.
http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1YY9
圖3. EGFR and the mode of action of cetuximab. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is one of four members of the erbB family of receptor tyrosine kinases, which consist of an extracellular domain that can bind ligands, a transmembrane domain and an intracellular tyrosine kinase domain8. A simplified illustration of the EGFR signal transduction pathway is shown. Binding of a ligand to EGFR causes receptor dimerization (either with another EGFR monomer or with another member of the erbB family), leading to tyrosine kinase activation8. The resultant receptor autophosphorylation initiates signal-transduction cascades involved in cell proliferation and survival8. Cetuximab blocks binding of ligands to EGFR, thereby inhibiting receptor phosphorylation and downstream events. Agents that inhibit the tyrosine kinase activity of EGFR have also been developed and, of these, two have been approved by the FDA so far: gefitinib (Iressa; AstraZeneca) and erlotinib (Tarceva; Genentech/Roche), for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. MAPK, mitogen-activated protein kinase; TGF-α, transforming growth factor-α; TK, tyrosine kinase domain.（簡單來說，看看圖形的左上方那個弧形箭頭下面是不是有一個 T 形圖案呢？這個意思就是 cetuximab 這個抗體藥物抑制了 Ligaind 與 EGFR 結合的步驟，因此就像沒了鑰匙的汽車，連帶的使細胞內一連串的訊息傳遞以及相關的細胞活動通通都被終止了！）
它在 2004 年 2 月被美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）核准用來單一或與 irinotecan（又稱：抗癌妥，CPT-11，Campto）合併治療上皮細胞生長因子受體呈現陽性，且對以 irinotecan 為主的化學治療無效的轉移性大腸直腸癌7。
圖4. 抗癌藥物 Irinotecan 結構
而在 2006 年九月，美國 FDA 亦核准了另一個治療大腸結腸癌的相關藥品上市，它的名稱是 panitumumab（Vectibix；Amgen）9。這支藥一樣也是對抗表皮生長因子受體的抗體型藥物，不過與 cetuximab 最大的不同在於 cetuximab 的抗體為人類與小鼠的結合蛋白，而 panitumumab 則是純人類抗體（fully human antibody）蛋白10。正確的來說，panitumumab 是一種基因重組蛋白，屬於人類 IgG2k 單株抗體，它與人類 EGFR 有著高度的結合性11-13。畢竟利用老鼠基因與人類基因所形成的箝合單珠抗體對於人體來說不僅利用效率較差，也很容易引發過敏反應。因此漸漸的便有了以單純人類的免疫球蛋白（human immunoglobulin，Ig）基因取代過去的箝合單珠抗體的改進策略。這個抗體藥物的製作方式是拿一種缺乏老鼠免疫球蛋白品系的小鼠，將人類的免疫球蛋白基因轉殖到這種小鼠體內14，那麼便會產生可以 anti-EGFR 抗體的 panitumumab 了11,12。
圖5. EGFR signalling and panitumumab. Ligand binding to the EGFR causes receptor dimerization (either with another EGFR monomer or with another member of the ERBB family), leading to tyrosine kinase activation15. The resultant receptor autophosphorylation initiates signalling cascades involved in cell proliferation and survival15. Panitumumab blocks binding of ligands to EGFR. TGF-α, transforming growth factor-α; TK, tyrosine kinase.（這個圖形的 "白話文" 原理解釋與圖 3 的說明是類似的，不過在圖形的正中間有一個名為 "Erlotinib" 的藥物，這個藥物我們將在這個單元的 Part 3 有關介紹到非小細胞肺癌中才會看到，在這邊只是先出現做預告一下！）
結論：
Cetuximab 與 panitumumab 均是新的單株抗體專一性阻斷上皮細胞生長因子受體而獲准治療轉移性大腸直腸癌10,16，目前 FDA 僅核准用在對先前化學治療療效不佳的轉移性大腸直腸癌的患者之二線用藥，雖然目前 cetuximab 並不能完全治癒轉移性大腸直腸癌，不過對原先只有全身性化學治療的傳統方式，卻是一項革命性的突破發展，相信也是醫學界對抗癌症邁出的一大步。在下一單元中，我們將介紹利用抑制 EGFR 所設計出來的抗非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，簡稱 NSCLC）的藥物 － Erlotinib。
參考文獻：
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9. The Oncologist 2006, 11, 981–987.
10. Nature. Rev. Drug Discov. 2005, 4, S10–S11.
11. Cancer Res. 1999, 59, 1236–1243.
12. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001, 38, 17–23.
13. FDA labelling information [online], http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/125147s0000lbl.pdf (2006).
14. Nature Genet. 1997, 15, 146–156.
15. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2, 127–137.
16. Nature. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 987–988.