p53 抗癌又抗曬
編輯 tslim 報導
科景：http://www.sciscape.org/news_detail.php?news_id=2200
曬黑是皮膚細胞對太陽光的傷害所做的天然的防護。一項新的研究顯示，曬黑也跟抗癌蛋白質 p53 有很密切的關係。
圖1. Crystal structure of the 53BP1−p53 complex. Structure of the asymmetric unit containing four molecules, two heterodimers (I and II) of p53 DNA-binding domain (brown) in complex with the BRCT tandem repeat of 53BP1 (blue and pink). The heterodimers pack together mainly through contacts made between the N-terminal region of 53BP1. There are no contacts made between the adjacent p53 molecules. The single zinc atom bound to p53 is shown in yellow and the 53BP1 inter-domain linker is shown in green. 'Missing' residues in the structure are denoted by an asterisk.（圖片來源：The EMBO Journal (2002) 21, 3863–3872.）
當皮膚受到紫外光（ultraviolet light；UV light）照射時，稱為角朊細胞（kerotinocyte）的皮膚細胞會開始分泌黑細胞促素（melanocyte-stimulating hormone；MSH），然後黑細胞促素會與稱為黑色素細胞（melanocyte）的皮膚色素生成細胞（pigment-producing skin cell）結合。接著就開始連串的反應，造成黑色素（melanin）的形成，於是就產生了古銅色的肌膚了。
圖2. POMC Is Induced by UV or p53 Overexpression.
在 Dana Farber Cancer Institute in Boston，Massachusetts 的小兒腫瘤科醫師 David Fisher 對於到底是什麼因素造成黑細胞促素的含量增加感到非常好奇。由於黑細胞促素是源自於一種稱為前-腦啡-黑細胞促素-皮促素（pro-opiomelanocortin；POMC）的基因，因此 Fisher 及他的博士後研究助理 Rutao Cui 和其他同僚徹底的搜查了體內的前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的序列，希望能找到控制基因活性的調節器會附著在什麼地方。最後，他們在人及老鼠基因的上找到了這些地方就是 p53 蛋白質會結合區域。
圖3. p53 蛋白結構
另外他們也發現，人為地增加細胞中 p53 的含量可以促進前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的分泌，因此支持了是 p53 活化了前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的想法。而且當他們將缺乏 p53 的老鼠暴露在紫外光下，老鼠的耳朵及尾巴（也就是身體中含有黑色素細胞的部分）就不會被曬黑。相反的，一般正常的老鼠這些部位都會被曬黑，可見若要曬黑 p53 是必要的。這項工作發表在 2007 年三月九日出版的 Cell 上。
圖4. p53 Promotes Pigment Production by Transcriptional Activation of POMC.
在其他的實驗中，研究人員將人的皮膚暴露在紫外光下並量測 p53、黑細胞促素及一種可以開啟黑色素細胞裡的染色基因的下游蛋白質 MITF 的含量。他們在一個小時內看見了 p53，接著在第三個小時看到了黑細胞促素，之後在第六個小時 MITF 也出現了。這個結果證實了 p53 是觸發曬黑機制的最初觸發者。Fisher 說，p53 本身的含量隨著紫外光的增加而增加，因為輻射線會使 DNA 受損，因而使 p53 更為穩定且在細胞內的生命期增長。
圖5. Immunohistochemical Staining of p53, a-MSH, and MITF in Human Foreskin with or without UV. Sections of human foreskin were taken at different time points for immunohistochemistry. Arrows reveal the first time point when the staining marker is
positive.
另外，在開啟前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的同時，p53 也巧合的促進了 beta-腦內啡（beta-endorphin）胜肽的產生，這是一種大腦內的天然麻醉劑及另一種前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的產物。Fisher 正在研究這種胜肽是否像一般的麻醉劑，使紫外光灼傷所造成的疼痛變遲鈍了。當然另一個更天馬行空的想法是：是否是因為它在腦內的作用，而造成了許多人追逐陽光的行為。
Boston University School of Medicine 的皮膚科學者 Barbara Gilchrest 說，此項工作正好填補了科學家對曬黑機制的瞭解的空缺，並且將 p53 的角色延伸到 DNA 的守護者。也就是 p53 不僅修復了你所受到的傷害，而且還透過讓你變黑來對抗你將來可能會受到的傷害。
圖6. Structure of Human p53
原始論文：
"Central Role of p53 in the Suntan Response and Pathologic Hyperpigmentation"
Cell, 2007, 128, 858
「論文摘要」
參考來源：
* ScienceNow: Anti-Cancer Gene Triggers Tanning
* Central Role of p53 in the Suntan Response and Pathologic Hyperpigmentation
* David Fisher 教授實驗室