藥物性肝中毒
一、引言
對所有的醫師處方而言，藥物性肝中毒常是一潛在的併發症，因為大部份的藥物代謝，肝臟皆扮演著重要的角色。而藥物是否導致肝毒與以下的一些因素有著密切的關係，如由基因變異而導致肝酵系統 的改變往往會造成毒性物質的生成；同時使用多種藥物而產生藥物交互作用；以及因某些受質(substrates) 缺乏而使某些藥物無法代謝等皆易引起藥物性肝中毒。
大部份的藥物為親脂性，藉由腸胃道而進入體內，其他一些藥物則經由皮膚、肺及血管進入體內。藥物進入體內後，大都會藉由肝臟的代謝 (biotransformation) 而變為較為親水性，然後再由腎臟或膽 汁排出體外。肝臟的 Biotransformation 可分為 phase I 及 phase II 兩種反應。phase I 反應主要由cytochrome P450 酵素系統所主導進行的氧化或去甲基化反應。而 phase II 反應則是將一個大的、水溶性的分子加到藥物分子上而使藥物變得較為水溶性 (Glucuronization 或 sulfation)。此外還有第三種藥物代謝途徑是由 Glutathion (GSH) 所主導，GSH 可藉由醏素的作用而附著有毒的藥物分子上來達到藥物去毒性的作用。
以 Acetaminophen (普拿疼) 在肝內的代謝為例（如表1），此藥在體內主要經由 phase II 的反應來代謝，只有少部分會走 phase I 的代謝途徑。但在服用過量藥物的情形下，phase II 的反應將無法完全代謝 Acetaminophen，此時就會走 phase I 的反應，phase I 的反應產生一些稱為 NAPQI 的中間代謝產物，而此代謝產物會與 GSH 結合而成為無毒、水溶性的 Mercaptvric acid，但若 GSH 的量不夠或是服用藥物太多，則 NAPQI 將與細胞內的蛋白質形成共價鍵而造成細胞的壞死。所以 Acetaminophen 中毒時常用 GSH 的前軀物 Nacetylcysteine 來解毒，因為 Nacetylcysteine 可增加 GSH 的濃度而使 Acetomnophen 往無毒的代謝途徑走。
二、毒性反應的病理基礎
導致肝細胞壞死最常見的反應就是如上文所提到的，一些毒性物質與細胞蛋白質或 DNA 形成共價鍵而導致細胞的壞死。引起毒性物質生成的因毒往往是由於 cytochrome P450 酵素系統的變異所引起，此種變異常常是由基因所決定的。一旦代謝某藥物的酵素缺乏或產生變異，則代謝結果就會產生毒性物質與 細胞蛋白質形成共價結合，此種結果將影響細胞內鈣的平衡，大量的鈣離子進入細胞質內，影響細胞骨架 (cytoskeleton) 及細胞膜的完整性，因而導致細胞壞死。除了藥物的直接毒性外，由藥物所形成的免疫複合物 (immune complex) 也會導致過敏性反應，如麻醉藥中的 halothane。
一些生理因素也會影響藥物的代謝（見表2），如性別、年齡、 飲食等，其中又以酵素誘導(enzyme induction) 為常見的重要因素，像酒精、吸煙、一些藥物如 phenytoin, phenobarbital 等皆可使肝的酵素作用提高而影響到藥物的代謝。
三、藥物作用的型式（見表3）
直接毒性反應 (direct toxic reactions)：如 Acetaminophen
在一些自殺或 Acetaminophen (普拿疼) 服用過量的個案中可見此種作用， 此種藥物的建議用是一般為 24 hrs 內不超過 4 公克，而中毒者往往有併用酒精的情形或是有長時間的禁食。因為 Alcohol 可誘導 P450 酵素系統 ，而長時間沒有進食會引起體內 GSH 的缺乏，此二者皆會導致 Acetaminophen 毒性代謝產物的產生。
特異體質性反應 (idiosyncratic reactions)：如 isoniazid (INAH)
大多數的藥物反應為不可預測的，如 INAH，據統計大約 15～25％ 使 用 INAH 的病人會有異常的肝功能，但只有大約 1％ 的病人會有嚴重的肝細胞壞死而導致停藥。雖然說此種反應為不可預測的，不過當有其 他某些因素存在如喝酒、年齡較大或一些酵素系統的變異時更易產生此種藥物反應。
毒性與過敏性反應 (combined toxic and allerhic reactions)：如 halothone
由 halothone 所引起的藥物反應常常在多次使用後才顯得嚴重， 通不會發生皮疹，但有發燒及嗜伊紅性白血球增加的情形。肝功能的異常較晚出現，但隨著用藥次數的增加，其間隔也會逐漸縮短。其他 一些類似的麻醉氣體也會有類似的反應。
過敏性反應 (allergic reactions)：如 phenytoin
像 phenytoin 之類的藥物會引起全身性的過敏反應，而產生如發燒、出疹、淋巴結腫大、嗜伊紅白血球增多的情形，其恢復則甚為緩慢。這些症狀常常被誤為病毒性感鏈球菌咽喉炎而未能及時停藥，以 致發生嚴重的藥物反應（如 Stevens-Johnson syndrome)，並且發燒會持續數星期之久。
膽汁鬱積性反應 (cholestatic reactions)：如 estradioe
有些藥物如 estradiol 會影響膽汁排泄而造成膽汁鬱積及搔癢感 ，不過此種反應並不多見。
肉芽腫性反應 (grouulomatovs reactions)：見表4
此種反應常使病人有輕度發燒及慢性疲勞，至於黃疸則不多見。
藥物性慢性肝炎 (chronr heepatitis)：如 methyldopa
如 methyldopa 之類的藥物可能造成一種較為慢性的肝臟損害，此種肝炎類似自體免疫性肝炎，血中的球蛋白可能偏高並有抗核抗體 (ANA) 陽性的情形出現。要早期發現此種肝肝炎有時並非易事，往往被發現時已有 肝硬化的情形。
脂肪肝及類似酒精性肝炎的反應 (fatty liver and alcoholic hapatitis-like reactions)：如Amiodarone
Amiodarone 為一種強力抗心律不整的藥物，但它可能或快或慢地造成肝臟的損害。雖然脂肪肝與肥胖、糖尿病、酒精中毒或用類固醇治療等的病人有關，但 amiodarone 及有些藥物亦可引起與酒精性肝炎相類似的肝病變，稱之為非酒精性脂性肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis)，病人有典型脂肪性肝炎的變化如 SGOT 及 SGPT 稍微 上升，但有時可能於數月內會發生肝硬化。
慢性肝硬化 (Indelent cirhosis)：如 Methotrexate
MIX可 使用於嚴重牛皮癬或類風濕性關節炎，其肝毒性可歷經數年的進展而無明顯的症狀，肝切片是唯一可用來診經的方式。一般而言，在使用總劑量超過 2500 mg 的 MTX 之後，建議作肝切片檢查來監測此藥物的副作用。
靜脈阻塞性疾病 (Veno-occlusive diseases)：如 Endoxan
一些化療藥物如 Endoxan 常會造成肝少靜脈內膜細胞破壞而導致小脈管的阻塞，其臨床表現為突發性的肝腫大併發疼痛，如此還有腹水，黃疸及其他肝助能異常等症狀。
四、其他影響藥物性肝中毒的因素
古柯鹼濫用(cocaine abuse)
古柯鹼濫用後的肝損害主要是由於全身性低血壓所改的缺血性病變，古柯鹼對肝臟的直接傷害常難以辨認，此乃因為病人常會併用其他的藥物如酒精等。除了 cocaine 之外，安非他命也有類似的作用。
非處方用藥及改變劑型之藥物 (Non-prescription and reformulated, agents)
市面上的成藥有時亦會造成肝中毒，這是因為它們往往被認為即無虞也無毒性而易發生服用過量的情形，如 Vit-A 及一如紫草科植物或立浪草之類等。而一些改變劑型的藥物如緩釋劑型的 Niconitic acid 也易因過量而造底低血壓，缺血性肝損害甚而有急性肝衰竭的副作用。
多藥物劑型 (muetigurg reginens)
一些複方藥物如 Baktar, Augmentin, INAH-RIF 等藥可能會發生較單一藥物更為嚴重的藥物反應，原因往往是其中一個成分提高了 cytochrome P450 酵素系統的活性，而致毒性代謝物質的生成與累積。
五、診斷、治療及預防
診斷
主要靠用藥史及病史的詢問，如病人未服用藥物以前無肝損害的症狀，用藥物後有症狀出現，停藥後症狀減輕或消失，則可懷疑有藥物中毒之可能性。
治療
治療當然首重停用可能導致肝毒性的藥物及儘量減少不必要的藥物，並密切觀察病人的身體狀況，有必要時需住院治療，若有拮抗劑 (Antidote) 時可使用拮抗劑，如在 Acetaminophen 中毒時可用 N-acetylcysteine 治療。
預防
教育病人不要注意服用藥物，若需用藥時要注意服藥後身體反應 ，若有不正常反應，應立即停藥並到開處方的醫師處以作適當的處置。而對於已知有毒性的藥物，使用時應定期監測肝功能，以便早期發 現異常早期停藥，此外對於一些新上市的藥物，使用時須非常小心，因為有些副作用往往在上市後才為人們所熟知，而藥物性肝中毒嚴重 時可致死，所以使用藥物時不可不慎。
六、參考資料
1. William M.Lee, Drug-induced hepatotoxicity. New England Journal of Medicine Oct 26, 1995.
2. Zimmerman HJ, Maddrey WC. Toxic and drug-induced hepatitis. In: Schiff L, Schiff ER, eds. Diseases of the liver. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993.
3. Farrell GC. Drug-induced liver disease. Deinbrugh, Scotland: Churchill Livingstone. 1994.
此篇作者為：洪家駿* 李宇芳**