Toxin From Coral-reef Bacteria Could Become Next-generation Cancer Drug
ScienceDaily — 美國密西根大學（University of Michigan）與加州聖地牙哥 Scripps 海洋研究所的研究人員們利用一種嶄新的分子工具幫助他們將來自珊瑚礁細菌中的毒素轉變成為下一代的抗癌藥物。
圖1. A clump of L. majuscula bacteria collected from a reef is shown underwater off Panama. These bacteria create a potent toxin that has proven effective against several human cancers in laboratory tests.
密西根大學生命科學研究所研究人員 David Sherman 及 Janet Smith 帶領了一組橫跨科學領域的研究團隊，他們發現了一種古老且廣為人知的蛋白質家族的新功用，這種蛋白質存在於多種有機體中，從微生物到人類都有。
這項研究主要是發現了 GNAT 蛋白質家族會扮演著新的角色，如此便可以讓「合成生物學家」多了一項在製藥過程當中的最新利器，那就是製備出天然物質的建構元素，如此對於製藥來說無疑是如虎添翼。LSI Center for Chemical Genomics 的主任 Sherman 以及密西根大學藥學院教授 Hans W. Valteich 這樣說到。
Sherman 說：「大自然其實常常給我們許多未達到最佳化的候選藥物，但是我們可以將它們切斷然後重新組合，透過設計使它們具備著成為藥物的最佳特性。」
Sherman 的團隊與 William Genwick 同屬於 Scripps 海洋生物技術及生物醫學研究中心及聖地牙哥 Skaggs 學校藥學及藥理科學院中的一員。他們主要是針對取自海洋中的珊瑚礁沈積物（coral reef sediments）、藍綠藻（blue-green algae）、海綿（sponges）以及軟珊瑚（soft corals）等海洋活有機體進行化學物質的分析。然後找尋一些類似像能在實驗室裡殺死癌細胞的細菌毒素等這類的物質。目前他們已經從海洋中找尋到超過十二個這類的化合物，並且已經進入到癌症治療的預臨床（pre-clinical）或臨床實驗的階段了。
圖2. Initiation modules containing GNATL and compounds produced by the PKS pathways. All GNATLcontainingmodules are predicted to catalyze the loading of an acetyl group. Because of the high similarity of pederin, onnamides, and theopederin, only onnamide A is shown as the prototype example.
其中一個受到矚目的化合物是 curacin A，它是由 Gerwick 的實驗室在 1994 年，於加勒比海珊瑚礁中一種名為 L. majuscule 的藍綠菌（cyanobacterium）體內所發現。在實驗室的細胞實驗中，curacin A 對於結腸癌、腎臟癌以及乳癌細胞株都相當有效的抗癌表現。
圖3. L. majuscula filaments magnified 400 times.
過去 Sherman 與他的研究團隊們試圖去瞭解在 L. majuscule 藍綠菌體內合成出 curacin A 分子的生化機轉究竟為何？並將其研究成果於 2004 年發表出來，他們展示出了製備 curacin A 分子鏈時所有相關的蛋白質的藍圖。
接著，他們便將焦點集中在合成類 curacin A 過程（line-like curacin A synthesis process）中，大約會使用到的六十種生化酵素功能的研究上。研究小組最新的發現是，合成 curacin A 鏈時的第一個連結包含有 GNAT 蛋白質家族的成員在其中，這組酵素過去便已經知道扮演著基因調節、合成荷爾蒙以及抵抗抗生素等功能。
圖4. Proposed mechanism of the CurA AR-GNATL-ACPL chain initiation module. Malonyl-CoA enters the CoA-binding tunnel (white tunnel) of the GNATL domain (dark blue region) and GNATL catalyzes decarboxylation to acetyl-CoA. The AR domain (light blue circle) directs the PPant arm of ACPL (yellow circle) into the ACP tunnel (yellow tunnel) for subsequent acetyl-group transfer via transthioesterification.
當我們得知原來在建構合成 curacin A 的過程當中，GNAT 酵素能協助反應初始化的工作時都甚感驚訝。Sherman 說到：「對於 GNAT 酵素來說，這可是第一次讓人們發現原來它也能做這樣的工作哩！」
他說：「要解開這個生合成路徑的秘密就如同想去瞭解象形文字所代表的意義是一樣的。同時，GNAT 的發現就如同發現了羅塞塔石碑（Rosetta stone）一樣。它如同幫助了我們去解開先前未知或誤解的符號秘密一般。」
Sherman 的研究團隊目前正在進行酵素學的研究，Smith 的研究團隊則試圖透過 X 光－繞射結晶技術去捕捉 GNAT 蛋白質的立體結構。Smith 目前是 LSI 結構生物學中心的主任。而 Gerwick 的研究團隊在這個研究當中則是得到 curacin A 的原始發現以及提供藍綠菌的 DNA。
圖5. (A) Structure of GNATL domain. (B) Substrate tunnels with models (black-colored carbons) of acetyl-CoA (wheat-colored) and PPant arm of holo-ACPL (orange-colored). Residues Trp249, His389, Thr355, and Arg404 are shown (green-colored carbons).
L. majuscule 是一種藍綠菌，它是一種古老的有機生物體，存在地球上已經三十億年的時間。藍綠菌也是我們地球上，最初大氣中的氧氣製造者，也正因為如此，地球上各式各樣的複雜生命型態才得以演化出現。在 L. majuscule 這個細菌體內，curacin A 毒素比較像是扮演抵抗的功能，用來保護細菌不受掠食者的侵襲。
圖6. David H. Sherman 教授（圖片來源：http://lsi.umich.edu/facultyresearch/centers/chemicalgenomics/people）
圖7. Janet L. Smith 教授（圖片來源：http://lsi.umich.edu/facultyresearch/labs/smith/facultyspotlight）
圖8. William H. Gerwick 教授（圖片來源：http://pharmacy.ucsd.edu/faculty/gerwickbio.shtml）
This research is detailed in the November 9 issue of the journal Science.
Adapted from materials provided by Scripps Institute Of Oceanography.
原始報導：
1. ScienceDaily：Toxin From Coral-reef Bacteria Could Become Next-generation Cancer Drug
2. Scripps News：Scripps, U-M Biochemists Add New Molecular Weapon to their Arsenal
原始論文：
GNAT-Like Strategy for Polyketide Chain InitiationLiangcai Gu, Todd W. Geders, Bo Wang, William H. Gerwick, Kristina Håkansson, Janet L. Smith, and David H. ShermanScience 9 November 2007: 970-974.Abstract » | Supporting Online Material »|