First Synthetic Prion Protein With An Anchor
ScienceDaily (Oct. 10, 2008) — Prion 蛋白質，會在人類身上造成類似像牛隻海綿樣腦病（Bovine spongiform encephalopathy，簡稱 BSE），也就是我們所熟悉且憂心忡忡的狂牛病（mad cow disease）的症狀，這也稱做庫雅氏症（Creutzfeldt-Jakob disease，簡稱 CJD）。Prion 蛋白質透過一種由糖類與脂質所組成的錨勾（此稱為糖基化磷脂醯肌醇，glycosylphosphatidylinositol，簡稱 GPI）連接在細胞膜上。當 prion 蛋白駐錨在正常的蛋白質上面時，會使得正常的蛋白質轉變成病變的蛋白質，進而產生羊搔癢症（scrapie）以及狂牛症。
圖1. German and Swiss researchers have now "recreated" the first GPI-anchored prion in the laboratory.
一組由德國慕尼黑科技大學（TU Munich）的 Christian F. W. Becker 與 ETH Zurich 大學的 Peter H. Seeberger 所率領的研究團隊首次在實驗室裡面 “再製造出（recreated）” GPI-駐錨的 prion。他們將這項研究成果發表在德國知名期刊 Angewandte Chemie（應用化學）上，他們針對這個駐錨蛋白發展出新一代的合成方法。
圖2. Christian F. W. Becker 教授（圖片來源：http://www.cipsm.de/en/aboutCIPSM/members/beckerChristian/index.html?style=0）
圖3. 首次合成帶有錨勾的致病 prion 的 Peter H. Seeberger 教授（圖片來源：http://www.seeberger.ethz.ch/people/seeberger）
能將含有駐錨、這麼複雜的蛋白質分離出來其實尚未達成，也不表示它可能生產出合成的 GPI-駐錨蛋白質。對於 GPI 駐錨的功能因此仍就是未知的。然而由德國與瑞士科學家們所開發的這個新技術在這個領域中便帶來了重要的突破。
圖4. 利用合成法將蛋白質進行修飾而連結到細胞膜上
天然 prion GPI 駐錨的糖類組成是由五顆糖所建構而成，其他的糖類則透過分支與其相連。在此之前，脂肪鏈這一部份的詳細結構則尚未被決定。作為一個合成的目標而言，研究人員必須挑選出五顆糖以及一個帶有 18 個碳原子的脂肪鏈來建構這樣的結構，而這個過程必須透過合成的手段來達到。首先，這個駐錨身上將會帶有一個含硫原子的氨基酸，也就是半胱胺酸（cysteine）。Prion 蛋白質則利用細菌製造出一個額外的硫酯類（thioester）結構，也就是含有硫原子的基團。至於將這個蛋白質與駐錨相互連接的過程則是利用一種自然而然發生的化學綑綁反應（native chemical ligation）來建構整個結構的中心部分，講得學術一些，就是利用半胱胺酸與這個硫酯基團進行反應。透過這個方法便能讓 prion 蛋白質與細胞膜上的人造駐錨相互連接起來。
圖5. 然而然發生的化學綑綁反應（native chemical ligation）
利用這項新的技術可以讓我們生產出足夠數量的 GPI 駐錨之修飾型蛋白質以進行更進一步的研究。透過人造的 GPI prion 蛋白質可以幫助我們瞭解這些與細胞膜相關的正常蛋白質是怎麼被 "帶壞" 而變成致病型蛋白質。如此也許便能使追蹤感染型 prion 的研究工作變得可行。
Journal reference:
Becker et al.
Semisynthesis of a Glycosylphosphatidylinositol-Anchored Prion Protein.
Angewandte Chemie International Edition, 2008;
DOI: 10.1002/anie.200802161
Adapted from materials provided by Wiley-Blackwell.
原始報導：
ScienceDaily：Tracking Down The Cause Of Mad Cow Disease: First Synthetic Prion Protein With An Anchor