Research Could Lead To Treatment For Alzheimer's Disease
Science Daily — 由普渡大學（Purdue University）研究人員率領的一個團隊最近成功的設計出一個對於治療老人癡呆症（阿茲海默症，Alzheimer's disease）相當有效的分子結構。以目前來說，並沒有任何藥物可以治療這個疾病，一旦將這個分子開發成功，將來老人癡呆症也許就有藥可醫了。
圖1. Shown is an image of the X-ray crystal structure of the molecule bound to memapsin 2, the enzyme responsible for amyloid plaque deposits in the human brain. The bond disables the enzyme and prevents the plaques that cause Alzheimer's disease. (Credit: Ghosh laboratories)
「現在全世界有好多人正遭受這個疾病的折磨。」說這句話的是 Arun Ghosh，他是普渡大學的教授，也是設計出這個分子的人。「對於這個破壞性的疾病而言，開發出治療它的藥物有著迫切性的需要，科學界對於想要解決這個問題已經花了好幾年的時間了。」
根據美國國家老人學研究院估計，全美國大約有四百五十萬人正飽受老人癡呆症的折磨，這個疾病讓患者們的大腦逐漸的喪失行為控制、記憶以及語言的能力。
圖2. 阿茲海默症患者（左）及正常人（右）腦部切片圖
這個嶄新的分子結構在當腦中產生澱粉狀蛋白斑（amyloid plaque）沈澱的第一期中能有效地防止它的發生。在形成斑狀的各個階段中，會造成這些有毒蛋白質堆積成叢狀，進而造成一些毀滅性的症狀，如老人癡呆症。Ghosh 這樣說到。Ghosh 除了是一位化學家之外，同時也是一位藥物化學及分子藥理學家。
圖3. 阿茲海默患者腦中澱粉狀蛋白斑（amyloid plaque）沈澱卡通圖
圖4. 阿茲海默患者腦中澱粉狀蛋白斑（amyloid plaque）沈澱圖
他說到：「這項跨領域的研究成果讓我們得以在今日去設計及建立一個同時具有高度專一性及選擇性的分子，而且在不影響其它酵素活性的情況下去發揮效用，進而避開了對腦部功能的影響。」
Ghosh 說：Jordan Tang 他是奧克拉荷馬醫學研究基因會（OMRF）蛋白質研究計畫的主持人，他也是發現這關鍵性酵素的伙伴之一。
Tang 所發現的酵素稱為「memapsin 2」或「beta-secretase」，這個酵素在阿茲海默症病程的進展當中也會參與其中。
圖5. memapsin 2 酵素 3D 結晶圖，PDB code：1XS7（圖片來源：http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1XS7）
這個酵素會透過一種特別的蛋白質來發揮作用，這個蛋白質就稱為「澱粉狀蛋白前驅物」（amyloid precursor protein），它會在腦中形成蛋白斑的沈積現象。而透過設計出一個針對 memapsin 2 酵素的抑制劑就可以阻止這個反應的進行，進而阻止這個疾病的發生。透過 Tang 對於這個酵素所提供的資料，Ghosh 便首次設計出了針對 memapsin 2 的抑制劑。
圖6. 由 Ghosh 團隊所設計出來目前對於 memapsin 2 具有最佳抑制效果及專一性的抑制劑結構
「對於干擾阿茲海默症疾病來說，今天這項發展真令人感到興奮。」Tang 這樣說到。「這個反應是發生在這個疾病相當初期的階段，如果我們可以終止掉它，我們就可能進一步的阻止許多有害的步驟，進而減少許多嚴重的衝擊。在我們最近許多的測試中，利用我們所設計出來的化合物，僅需要單一劑量，便可以使 beta-澱粉狀蛋白的程度降低百分之三十。」
此外，針對 memapsin 2 成為藥物治療的標靶還有其他的優點，因為這個酵素也屬於一群名為 aspartyl 水解酶的家族成員。先前就有研究人員針對這個水解酶成功地設計出一些抑制劑來治療其他的疾病。其中一個最成功的藥物便是 Ghosh 團對所設計出用來治療具有 HIV-抗藥性病毒的藥物，如今這個藥物在幾年前已獲得美國食品藥物管理局（the Food and Drug Administration，FDA）的核准了。
Ghosh 團隊利用 X-繞射結晶顯像技術首次得到了他們所設計出來的抑制劑與酵素相互結合的立體結構圖。能夠順利的揭開化合物分子與酵素之間結合的謎題是相當重要的，因為這對將來在設計與發展相關藥物時來說，都是相當重要的資訊。
「此刻我們握有結晶構型，這讓我們能確實地掌握抑制劑究竟是如何發揮作用，同時也能讓我們知道分子結構中的哪些部位才是決定活性最重要的部分。」Ghosh 說到。「這允許我們快速的去建構一些抑制劑分子，進而省略掉去嘗試錯誤的時間。因此我們得以在一年之內去發展如何將抑制劑修飾得更小且更有藥效。」
圖7. Stereoview of inhibitor 5d-bound memapsin 2 X-ray structure. The residues contacting the inhibitor (green) are shown in yellow, and the protein/ligand hydrogen bonds are shown in white dotted lines.（圖片來源：JMC 期刊）
Ghosh 的研究團隊近來在學術研究上所獲得的成果大多都是與 Tang 一起合作完成的，而這次的發現即將發表在 2007 年 5 月 3 日的《藥物化學》（Journal of Medicinal Chemistry）期刊。
「我們從西元 2000 年就開始這項工作了，期間我們嘗試過數百種不同的分子，如今我們已經將其中結果最好的一個進入臨床階段的研究。」Ghosh 說到。
Ghosh 表示：「其實當時使用 memapsin 2 時曾經遇到一個瓶頸，就是與其長得相當類似的 memapsin 1，這兩個酵素擁有相當類似的結構。而且與 memapsin 2 不同的是，memapsin 1 他在許多重要的生物程序當中都具有影響力，如果不小心抑制到 memapsin 1 的活性時，就會產生許多嚴重的副作用。」
他接著說：「不幸的是，早期許多我們設計出來的化合物雖然具有抑制 memapsin 2 的潛力，但對 memapsin 1 卻沒有選擇性，因此 memapsin 1 也會被影響到。所以如何選擇性的去抑制 memapsin 2 或是加強分子的選擇性，就變得相當重要了。這對我們來說也是一項艱難的挑戰。」
如今，Ghosh 團隊開發出了一個嶄新的分子結構，他所使用的策略是根據系統化的瞭解其 memapsin 2 專一性的標靶過程。
「根據我們的研究，抑制掉 memapsin 2 並不會出現毒性反應的副作用。」Tang 說到。「這對我們來說真是一大鼓舞，因為這表示在這個疾病非常早期的階段，我們便可以出手去干預它的發生。」
位於舊金山的 CoMentis 公司目前正將 Ghosh 及 Tang 研究的成果開發成進入配藥的階段。這幾年內就會展開 memapsin 2 抑制劑的第一階段臨床試驗，畢竟這在通過 FDA 核准製造之前是必須要經歷的過程。
通常阿茲海默症都是起始於 60 歲以上的人，而且隨著年紀月大，罹患的風險也越高。根據美國國家老人研究院估計，年齡在 65～74 歲的男人與女人之間大約會有百分之五的人會患有阿茲海默症，而超過 85 歲以上的老人罹患這項疾病的機率甚至超過五成以上。
Note: This story has been adapted from a news release issued by Purdue University.
原始報導：
ScienceDaily：Research Could Lead To Treatment For Alzheimer's Disease
原始論文：
"Design, Synthesis, and X-ray Structure of Potent Memapsin 2 (
-Secretase) Inhibitors with Isophthalamide Derivatives as the P2-P3-Ligands", JMC, Web Release Date: 14-Apr-2007; (Article) DOI: 10.1021/jm061338shttp://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jmcmar/asap/abs/jm061338s.html