Science Daily — 一群來自美國 Scripps 研究院的科學家發展了一種嶄新的技術大幅的縮短了過去合成天然物時所需要耗費的大量時間、精力以及所必須去面對的複雜性與成本。這對藥物發展的過程來說無疑是錦上添花。這項工作驅使了過去想利用有機化學來製備這些天然物所必須面對的阻礙，它同時也讓我們在藥物的開發上能有更大的彈性去發揮。
圖1. The chemical structures of the natural products that were synthesized imposed over top of a blue-green algae bloom. (Credit: Image courtesy of Scripps Research Institute)
這個研究已經被發表於 2007 年三月 22 日所發表的國際知名期刊《自然》（Nature）中。
這幾十年來，由於有機化學的進展，使得有機化學家幾乎可以合成出任何的化合物，但是他們提出的方法往往過於繁雜並所費不貲。尤其在過去與天然物相關的合成當中，往往得仰賴許多特殊的「保護基」來讓反應得以順利進行。這個 “額外多出來” 的化合物可以讓化學家們得以再進行一些特殊反應時提供分子一個暫時的保護性。當然，這些保護基在整個化學反應的後期階段也要能夠藉由一些化學方法加以切除，好讓整個反應能順利完成。然而每個保護基都至少得經過兩個步驟來合成，同時這些保護基自己本身也都擁有一些自身的化學性質，這些性質往往會對反應的控制造成不利的影響。
圖2. Approaches to chemical synthesis. Here we show ambigutin H (1) as an expamle.（Source: Nature, 2007, 446, 404）
「保護基的使用在合成過程中的選擇性往往是最讓人感到無能為力的。」這個計畫的領導人 Phil Baran（目前為 Scripps 研究院當中的一名化學家）這樣說到。「諷刺的是，它們卻往往會增加許多合成上的困難。」
有機化學課本對於天然物合成過程的描述往往都是說保護基的使用是很重要的。「教科書指出若是想要避免掉使用保護基，那就如同想要避免掉 “死亡與交稅” 一樣。」Baran 這樣說到。他與他的研究生 Thomas Maimone 及 Jeremy Richter 已經證實了他們之前所相信的。
為了避免使用保護基， Baran 的團隊採用了非傳統做法。他們在合成目標物的規畫中配合了那些活性位置的步驟而不是一開始就預想去保護它們。Baran 說這種合成手段還未被成功的發展可能要歸咎於教育「從一開始我們就被教導用保護基保護活化位置來解決問題而不是去擁抱他們（在合成過程中應用活化位置）」。
在 Nature 的論文中，研究團隊證明了不用保護基的情況下仍然可以製造所有 60 種由藍綠藻門（cyanobacteria）家族中的多列藍藻科（Stigonemataceae）提煉出來的代表性化合物。這些化合物家族都有著非常廣效的生物活性，包含抗癌性與抗菌性，其中有一些甚至已經發展成商業化的藥物產品。當然，這些化合物的家族只是作為一個舉例罷了。然而，若要做為一個展示的概念或是理論，則必須得適用到所有海洋中或陸地上天然物的合成才行。
圖3. 多列藍藻科（Stigonemataceae）
為了要合成這些產物，研究小組設計了許多種不一樣的化學反應，他們可以使碳原子在不一樣的分子之間可以有最大的鍵結出現。在許多的例子中，都可以在少於 10 個合成步驟之下得到克數級的產物，如果跟傳統使用保護基的方法比較起來，這些傳統方法通常用得超過 30 個步驟才能完成，而且得到的產物僅有幾毫克而已。
使用這個小組的技術，可以大幅降低生產天然物過程當中所要花費的成本。有一個相當關鍵的問題是，對於一個來自海洋或是其他天然物是否能成為具有潛力的藥物而進行商業生產，該如何去訂定一個合理的經濟考量是相當棘手的。過渡複雜或是昂貴的合成方法往往減慢或制止了一個藥物是否能成為繼續發展的候選者。
撇開經濟不談，Baran 希望這個研究能夠對藥物開發的這塊領域更加有益。許多藥廠他們所擁有的藥物管道已經接近枯竭的狀態，這對他們來說也許可以重新喚起他們對天然物的興趣。而藥物的範圍從阿斯匹靈到癌症治療中最被廣泛使用的紫杉醇（Taxol）都是來自於天然物，但由於這些天然物所擁有的複雜結構往往讓這些公司在試圖製造他們的過程中望之卻步。
圖4. 一些擁有超級複雜結構的天然物
「而有一些天然物的構造往往太過複雜，以致於雖然他們在一些醫藥的發展過程中曾被報導過有相當好的效果但卻無法將他們變成藥物來使用，」Baran 這樣說到。「我想，如果我們的研究工作可以幫助讓使用這些天然物變得不再遙不可及，那麼就符合了我們的目的了。」
而目前 Baran 的研究小組將研究的重點放在海洋天然物身上，因為這些來自海綿、藻類或海中其他生物均含有相當豐富地具有藥理生物活性的化合物，而且這過程往往充滿了很大的挑戰。海洋化合物在合成的技術面來說是一個顯而易見的目標，因為它們往往具有超級複雜的結構，而且通常很難得到。研究人員往往要很努力的收集這些海洋生物的樣品才能達到足以進行研究或是臨床試驗的量，這也意味著如果能大量生產出更多、更好且更便宜的產物，就變得相當重要了。
為了生產某些天然或人造的產物，使用保護基還是比較有效率的方法，Baran 說到。「我們其實並不是要鼓吹盲目的否定掉教導保護基課本所存在的價值，只是它更應該做為策略性的應用。」
Baran，Maimone，以及 Richter 都是以下這個研究的共同作者：「Total Synthesis of Marine Natural Products Without Using Protecting Groups.」。
圖5. 本論文作者 Phil S. Baran 博士（圖片來源：http://www.searlescholars.net/people/2005/baran.html）
This work was supported by The Scripps Research Institute, Amgen, AstraZeneca, the Beckman Foundation, Bristol-Myers Squibb, DuPont, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche, the Searle Scholarship Fund, the Sloan Foundation, the National Science Foundation, and the National Institutes of Health.
Note: This story has been adapted from a news release issued by Scripps Research Institute.
原始報導：
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070321181651.htm
原始論文摘要：
Nature 446, 404-408 (22 March 2007)
http://www.nature.com/nature/journal/v446/n7134/abs/nature05569.html