Researchers Discover Master Metabolism Regulator With Profound Effect On Fat Metabolism
Science Daily — 兩位賓州大學（Pennsylvania University）的生物學家發現了一個調控開關，這個調控開關與飲食中是否缺乏必須氨基酸（essential amino acid）有關。他們同時也發現一個名為 GCN2 eIF2alpha 激酶（kinase）酵素的調控物質，這對脂肪代謝來說是相當重要的發現。「我們實驗的結果也許可以幫助人們來處理肥胖（obesity）的問題，」Douglas Cavener 這樣說到。他目前是生物系的教授也是主任，這個研究還包含有助理教授 Feifan Guo 等人。它們的研究已經發表在 2007 年二月份的細胞代謝（Cell Metabolism）期刊。
圖1. Normal mice fed a diet deficient in leucine do not accumulate fat in their liver (left panel) whereas mutant mice that lack the GCN2 enzyme develop a massive accumulation of fat (severe hepatic steatosis), as seen in the right panel (red droplets). (Credit: Douglas Cavener lab, Penn State)
生物體會因無法合成新的蛋白質與脂肪，且同時為了維持生體機能而消耗掉儲存在肌肉、脂肪及肝臟裡面的許多營養物質，那麼就會發生營養不良或是飢餓的情形。Cavener 與 Guo 發現如果從飲食中移除必須氨基酸 － 白胺酸（leucine）－ 的攝取，除了會影響脂肪的代謝外，同時也會引起飢餓的感覺。Cavener 指出「這個發現大大的影響了這世界上的兩大問題，因為飢餓感影響了脂肪的生成是否會受到抑制，同時若在幾週之內都限制白胺酸的攝取，則身體將開始消耗儲存在身上的脂肪。由於這個反應會造成脂肪組織明顯的減少，因此我們也許可以將其發展成一種在處理肥胖症上強而有力的嶄新治療方式。」
圖2. 患有肥胖症的老鼠（左）與正常的老鼠（右）體型明顯差異
第二個問題則是在某些貧窮的亞洲與非洲國家，人們往往無法攝取充足的蛋白質而導致的營養不良（malnutrition）狀況。聯合國的食品與農產品組織估計在 1999 年到 2005 年之間大約有八億五千萬人營養不良。雖然這些人們吃的食物提供了充足的熱量，但是這些食物卻缺乏成長所需要的必須氨基酸，使得他們出現生長遲緩、發育缺陷甚至死亡。另一方面，諷刺的是在富裕的國家當中，肥胖症狀的發生比例卻達到了近似流行病的狀態。根據美國疾病管制局的統計，在美國 20 歲以上的成人有超過 30％ 的比例體重是過重的。
圖3. 聯合國公佈的 2001-2003 世界營養不良人口分佈圖（圖片來源：http://blog.org/index.php?cat=38）
為了研究代謝的過程，Guo 與 Cavener 利用兩種不同品系的老鼠，一個是 GCN2 激酶缺陷的老鼠，另一個是正常的老鼠來做比較。Cavener 說到：「生物體對飲食的攝取量是相當敏感的，如果失去了對白胺酸的攝取，那麼 GCN2 激酶就會將代謝的狀態切換到緊急的模式。讓這些老鼠即使餵食牠們正常數量的碳水化合物與脂肪，肝臟內的脂肪合成還是會被快速的關閉，而且會開始代謝掉儲存在牠們體內的脂肪。牠們的身體就會被自己騙了，以為自己還是很餓。」
圖4. GCN2 eIF2alpha 激酶 X-結晶圖（PDB code：1ZY4）（資料來源：http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1ZY4）
Guo 與 Cavener 所做的實驗讓人有意想不到的結果。在給予缺乏白胺酸的飲食十七天後，正常的老鼠肝細胞減少了 48％的重量，而牠們腹部的脂肪組織也少了 97％。這與遭受到飢餓的狀態所得到的結果差不多。相較之下，缺乏 GCN2 激酶的老鼠，其肝臟的重量並沒有多大的改變，而牠們腹部的脂肪組織只減少了 69％。
同時 Guo 與 Cavener 在對老鼠的短期研究中也有一項意外的發現。那就是在限制了白胺酸攝取的七天後，正常老鼠的脂肪組織會減少 50％。牠們雖同樣會產生少量的脂肪，不過在血液中三酸甘油脂的水平也會稍微下降。而缺乏 GCN2 激酶的老鼠則不會像正常老鼠一樣的失去太多脂肪，此外他們會變得非常蒼白，這是因為牠們不斷的製造出脂肪，同時產生了異常大量的三酸甘油脂並儲存在肝臟中而變成脂肪肝。值得注意的是，一旦抑制了正常老鼠體內產生新的脂肪，牠們就會消耗掉儲存在體內的脂肪，並且使體重產生快速的變化。
在代謝過程中有關 GCN2 激酶調控的發現的研究結果最主要的用意是在肥胖症的治療或是預防，而肥胖的產生往往也增加了罹患心臟病、高血壓與骨關節炎的風險。Cavener 說到「我們的構想是希望能夠讓世界上大多數的孩子都能健健康康的，並且讓他們不會因為攝取不足量的必須氨基酸而產生營養不良的狀況。」
The research was funded by the National Institutes of Health and the Pennsylvania Department of Health.
Note: This story has been adapted from a news release issued by Penn State
原始文獻：
"The GCN2 eIF2α Kinase Regulates Fatty-Acid Homeostasis in the Liver during Deprivation of an Essential Amino Acid"
Feifan Guo and Douglas R. Cavener
Cell Metabolism 2007, 5 (2), 103.
本論文作者 Douglas Cavener 教授（圖片來源：http://www.bio.psu.edu/People/Faculty/Cavener/people.html）
本論文共同作者，助理教授 Feifan Guo（圖片來源：http://www.bio.psu.edu/People/Faculty/Cavener/people.html）
原始報導：http://www.sciencedaily.com/releases/2007/02/070206132121.htm
文獻連結：
1. http://www.cellmetabolism.org/
2. http://www.cellmetabolism.org/content/article/abstract?uid=PIIS1550413107000022