Science Daily — 您知道一顆活生生的細胞有多重嗎？沒關係！讓 MIT 的研究人員告訴你。來自 MIT 的科學家們設計出了一種嶄新的測量方法，提供了量測 “單一” 細胞的精確質量。
圖1. This illustration shows an artistic depiction of the concept that enables measuring the mass of a single bacterium and single nanoparticles in fluid with a very high resolution. A hollow resonator, represented by a hollow, fluid-filled guitar, vibrates while small particles, represented here by a bacterium, flow through it. As the particles flow through the resonator, they change the frequency (tone) of the vibration.
這個最新的技術是利用「微管道偵測器（micromechanical detector）」技術所研發而成，它允許研究人員去開發一個便宜的手提式診斷器並且可以提供一個看見細胞分裂時，當下那匆匆一瞥的機會。
MIT 這次所開發出來的嶄新技術與過去傳統方法最大的不同是能讓細胞維持於液態狀態下去進行量測，這將開啟一項嶄新應用科技領域的視窗，Scott Manalis 這樣表示到。他是本篇論文的主要作者，而這項研究已經發表於 2007 年 4 月 26 日出版的國際知名期刊《自然》當中。
除了量測細胞重量外，這項技術也可以用來：「測量奈米顆粒或生物分子中的次級單層（sub-monolayers），同時保有六個級數（也就是十的六次方）的精準準確度，這已經遠遠超過傳統的質量計數方法了。一項與其相關的技術便是依賴細胞質量為設計基礎的流式細胞儀（flow cytometry），這個儀器透過細胞質量的不同來將特定的細胞加以計數。」Manalis 這樣說到。
圖2. 流式細胞儀儀器原理
最近，也就是 2006 年時，曾經發表過一項新的科技，一舉將質量解析度降到 zeptogram，也就是十的負 21 次方克，不過這只限定測量非生命的物質，因為在量測的過程中必須在完全超真空的狀態下進行。因此 MIT 的研究人員決定要挑戰這一個傳統的測量方法並加以改良。
在傳統的方法中，是將待測分子放在一個由矽所製成的極微小平板（slab）或是懸臂（cantilever）的尖端上秤重。然後藉由在高真空下，這塊極小平板因震動所產生的共振頻率來計算出座落在平板上物質的重量（因為頻率會隨著不同物質的改變而改變，也就是說不同的物質會引發不同的共振頻率）。當一個分子落在平板上面時，會發生相當輕微的頻率改變，同時藉由量測這變動的量值，即可計算出分子的質量。
圖3. Illustration of two mass measurement modes enabled by a fluidfilled microcantilever.（圖片來源：Nature, 2007, 446, 1066. Fig. 1）
可惜的是，要達到這樣的量測標準，必須要在極度高真空條件下操作，以免空氣或液體的流動造成震動干擾。然而，細胞是不可能在真空下生存的，因此他們必須要想出一個減少流體流動而降低干擾的方法。
而研究團隊利用在矽板上包覆著樣品的流體來解決這個困境，同時讓震盪依舊能在真空下產生。透過微通道將生物樣品打到儀器中，並橫跨過矽板而不削弱其震動的能力。
圖4. Micrographs and frequency response of a suspended microchannel resonator.（圖片來源：Nature, 2007, 446, 1066. Fig. 2）
「我們將共振器密封在一個相當微小的晶片空間內，因此並不會對震動產生抗衡的干擾。」本研究的共同主導者 Thomas Burg 這樣說到，他也是生物工程的研究助理。「這讓我們得以偵測到質量的變化，大約可以到十億分之十吧，這已經是相當輕盈的微懸臂粱（microcantilever）了。」
到目前為止，研究人員所能秤到的最低靈敏度為 “亞毫微微克（femtogram，也就是十的負十五次方克）”，但是 Manalis 相信在這幾年之內，其靈敏度的極限一定能夠再被突破。「在這研究領域當中的每一個步驟都有可能開啟嶄新的一頁。」他這樣說到。
圖5. MIT researchers have developed a tiny chip that can be used to weigh single cells or particles. As particles flow through the device, the frequency of vibration of the cantilever (green) is slightly altered, allowing the mass of the particles to be calculated.
研究人員還能藉著「包圍在溶液中的密度之變化」來量測粒子或細胞的密度，Michel Godin 這樣說到。他是本篇論文的共同作者之一，同時也是生物工程學系的博士後研究助理。
當然，開發出這個技術之後，研究人員也嘗試著將這個新的技術加以應用。其中一個最重要的應用領域便是模擬依照細胞計數所設計出來的流式細胞儀。這個儀器最常用在檢查 AIDS 病患血液中的 CD4 細胞計數。只要計算出體內眾多免疫細胞中，CD4 細胞的數量，醫生便可以告訴病人目前的病情進展狀況。然而，流式細胞儀裝置是利用一個跳躍的光線去照射細胞流動，利用這麼昂貴的機器來做這樣的事情，實在是有點殺雞用牛刀的感覺。重要的是，這樣的貴重儀器對這些國家來說，實在是用不起，也就因而無法造福這些國家中的愛滋病患者了。
圖6. Resonance frequency shifts caused by accumulation of proteins inside the cantilever.圖片來源：Nature, 2007, 446, 1066. Fig. 3）
然而只要使用 MIT 團隊所開發出來的這個技術所製成的晶片來計數細胞，那麼跟使用流式細胞儀比較起來將會大幅的降低其成本。畢竟流式細胞儀一部至少都要超過兩萬美金以上。Manalis 這樣說到。「由於我們的裝置是利用傳統製造半導體的批次方式所生產，因此它可以被製成各種形式。」
來自麻州公立醫院的 AIDS 研究員 William Rodriguez，同時也是 Manalis 的好友這樣說到：這項新技術的發展對於 AIDS 的測試來說將會產生非常深遠的影響，尤其是對非洲或是其他地區。「只要簡單的放入一片晶片，簡易的 CD4 細胞計數裝置便可以告訴醫護人員狀況為何．．．也許對於全世界的健康來說，這都是一項相當讚賞的突破呢。」
此外，Manalis 也與另一位在 MIT 的助理教授 Angelika Amon 計畫著另一項研究，他們想要進一步的去瞭解當細胞分裂現象發生時，單一細胞的質量密度為何。使用這項新的技術，科學家將可以捕捉到單一顆細胞，並且能長時間的觀察它。因為質量的改變也許牽涉到蛋白質是否產生，這將提供一個研究細胞分裂過程中的新途徑，Manalis 說到。
而這個新技術還有另一個用途，那就是測量小顆粒或是小球。Manalis 說：因為對染料或藥物遞送裝置來說，顆粒的體積大小是相當重要的。因為這些物質都與包覆及奈米組成息息相關。此外他還笑著補充說到：「這個新技術在未來也許對於逐一（one by one）量測粒子的方法來說會成為一個 “金標準” 哩！」
Other authors on the Nature paper are Scott Knudsen, MIT postdoctoral associate in biological engineering; Wenjiang Shen, Greg Carlson and John S. Foster of Innovative Micro Technology in Santa Barbara, Calif.; and Ken Babcock of Innovative Micro Technology and Affinity Biosensors in Santa Barbara.
圖7. 研究團隊：Postdoctoral associate Michel Godin（左）, associate professor Scott Manalis（中）of biological engineering and postdoctoral associate Thomas Burg（右） are part of an MIT team that has developed a technique to measure the mass of single cells.
The research was funded by the National Institutes of Health Cell Decision Process Center, the Institute for Collaborative Biotechnologies from the U.S. Army Research Office, the Air Force Office of Sponsored Research, the National Science Foundation and the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada.
Note: This story has been adapted from a news release issued by Massachusetts Institute Of Technology.
原始報導：
ScienceDaily：New Technique Weighs Single Living Cells
原始論文：
"Weighing of biomolecules, single cells and single nanoparticles in fluid", Nature, 2007, 446, 1066.
摘要：http://www.nature.com/nature/journal/v446/n7139/abs/nature05741.html
相關連結：
1. MIT News：New MIT technique weighs single living cells
2. Wiki 百科：Flow Cytometry