來自海洋的藥物 Part 4
海洋微生物及浮游植物（Marine microorganisms and phytoplankton）
在上一集「來自海洋的藥物 Part 3」中我們介紹了幾種特殊的化合物，其中讓人印象最深刻的大概就屬「共軛烯二炔」這類的化合物了，如：Shishijimicins、Calicheamicins 和 Esperamicins 等等。在這一集的一開始，我們先針對「Calicheamicins」這個化合物做一些資料上的補充。如先前所述，Calicheamicin 是由 Micromonospora echinospora ssp. calichensis 菌種發酵而得。
圖1a. Slant cultures demonstrating variations in colony appearance between aerobic Actinomycetes spp..White（白色試管） colonies indicate Actinomadura madurae, yellow（黃色試管） colonies indicate Nocardia asteroides, and red（紅色試管） colonies indicate Micromonospora spp..（圖片來源：http://www.answers.com/topic/actinomycetes-sp-01-png）
圖1b. Calicheamicin gamma 1 結構圖
其實這個化合物目前在市面上已經是用在對抗急性骨髓性白血病（AML）的藥物了。不過它並不是單獨的使用，而是與基因重組之人類 IgG4 kappa 抗體相互結合而發揮效用。它的商品名為 MylotargTM（gemtuzumab ozogamicin，中文叫做 “滅髓瘤”），是一種抗癌藥物。
圖2. 抗白血症藥物 MylotargTM 外觀圖
其作用機轉是藉由 MylotargTM 的抗體部份能專一地與 CD33 抗原結合；CD33 抗原是一種唾液酸（sialic acid）依賴性的附著性蛋白，可以在白血病母芽細胞和未成熟的正常骨髓單核細胞屬系的表面發現，但是不會出現在正常的造血幹細胞上。MylotargTM 直接作用在造血細胞所表現的 CD33 抗原上。MylotargTM 的抗 CD33 抗體部份與 CD33 抗原結合後會形成一內在化的複合體。在內化過程中，於骨髓細胞的溶酶體內，calicheamicin 的衍生物會被釋放出來。其釋放出來的 calicheamicin 衍生物會結合在 DNA 的小凹槽上，造成雙股 DNA 斷裂並導致細胞死亡1。
圖3. 抗白血病藥物 MylotargTM 結構
那麼，在這一集中，我們將把海洋微生物及浮游植物這一節介紹完畢。首先我們來看一個來自小扁蟲 Amphiscolops 當中的（acoel flatworm）鞭毛蟲 Symbiodinium 中所萃取分離得到的化合物，Symbioimine（結構如下圖 4 所示）。
圖4. Symbioimine 及 Symbioimine 結構
可別小看這個不起眼的化合物，由於它對於小鼠（murine monocytic cell line RAW264）的蝕骨細胞新生作用（osteoclastogenesis）具有抑制性，因此有研究指出它對於更年期也就是停經後期（postmenopausal）的婦女可是有著預防骨質疏鬆（osteoporosis）的功效唷2。
接著介紹的是一種由 acoel flatworm Amphiscolops species（Sunabe, Okinawa）3 當中的 dinoflagellate Amphidinium species 內所得到的一種具備 25-巨環 macrolide 細胞毒性化合物 Amphidinolide C2。從 Amphidinium species 當中所分離得到的類似物 (+)-Amphidinolide A 其結構已經經由 NMR 解析所解開了4,5，同時它的全合成也已經被發表於期刊上6。
圖5. Amphidinium 顯微圖
圖6. Amphidinolide A and C2 結構圖
然而讓科學家們感到興趣的是，Amphidinolide 家族中的另一個成員 － Amphidinolide H 7 可以藉由稀釋纖維型肌動蛋白（F-actin）而降低細胞分裂時單體化（depolymerisation）的能力，進而促使鬼筆環肽（phalloidin）與 F-actin 的結合能力大為提高。如此，科學家們便可以藉此來研究許多與 actin 相關的細胞功能8。
圖7. Phalloidin 與 actin 作用的螢光顯微圖（圖片來源：http://en.wikipedia.org/wiki/Image:FluorescentCells.jpg）
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延伸閱讀：http://www.antibiotics.riken.go.jp/english/usui/usui-e.html
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最後，我們介紹一種多環聚醚類化合物 Protoceratin。這種化合物具有發展成為抗癌藥物的潛力。它是由 Protoceratium cf. reticulatum（Sanriku, Iwate, Japan）中所得到。Protoceratin 家族有四個成員。Protoceratin 1 9 為 2-homoyessotoxin 是一種來自貝類的毒素。而 Protoceratins 2～4 則是 2-homoyessotoxin 的衍生物，分別帶有雙、單、及三個阿拉伯醣苷基。10,11
圖8. Protoceratium reticulatum 顯微圖（圖片來源：http://www.fimr.fi/en/itamerikanta/bsds/432.html）
圖9. Protoceratin 家族結構
這類結構的話合物看起來相當複雜吧！其實這類結構的化合物，其某個家族的成員也曾經在《聖經》的舊約故事中出現過唷。大家有聽過「染紅了的大海」這句話嗎？也因為如此，這類的化合物過去以來一直帶有一種濃濃的神秘色彩，至於染紅大海的東西到底是什麼？有機會我在告訴大家囉！
參考資料：
1. Marine natural products：http://www.rsc.org/delivery/_ArticleLinking/DisplayHTMLArticleforfree.cfm?JournalCode=NP&Year=2006&ManuscriptID=b502792f&Iss=1
參考文獻：
1. http://www.tccf.org.tw/medecine/nm_18.htm，游德和。
2. M. Kita, M. Kondo, T. Koyama, K. Yamada, T. Matsumoto, K.-H. Lee, J.-T. Woo and D. Uemura, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4794.
3. T. Kubota, Y. Sakuma, M. Tsuda and J. Kobayashi, Mar. Drugs, 2004, 2, 83.
4. J. Kobayashi, M. Ishibashi, H. Nakamura, Y. Ohizumi, T. Yamasu, T. Sasaki and Y. Hirata, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 5755.
5. J. Kobayashi, M. Ishibashi and H. Hirota, J. Nat. Prod., 1991, 54, 1435.
6. B. M. Trost and P. E. Harrington, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5028.
7. J. Kobayashi, H. Shigemori, M. Ishibashi, T. Yamasu, H. Hirota and T. Sasaki, J. Org. Chem., 1991, 56, 5221.
8. S.-Y. Saito, J. Feng, A. Kira, J. Kobayashi and Y. Ohizumi, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 320, 961
9. M. Satake, A. Tubaro, J.-S. Lee and T. Yasumoto, Nat. Toxins, 1997, 5, 107.
10. M. Konishi, X. Yang, B. Li, C. R. Fairchild and Y. Shimizu, J. Nat. Prod., 2004, 67, 1309
11. http://www.fao.org/docrep/007/y5486e/y5486e0f.htm