威而鋼（Viagra）：神奇的藍色小藥丸
1998 年最另全世界轟動的一則藥物新聞，我想非 FDA 核准「威而鋼（Sildenafil，Viagra）」上市莫屬了。他的上市造成了全世界男性的瘋狂搶購，有人是真正的性功能障礙者想藉此藥重拾性愛的樂趣；有人則是性功能正常者，卻也想藉此藥讓性功能更上一層樓。自從他上市之後，很多人都會在門診上詢問此藥的資訊，尤其那些慢性病患者更關心其病況是否適合使用？然而藍色小藥丸他是怎麼被發現的？他的藥理作用機制又是如何？為何可以讓男人改善其陰莖勃起能力？藉著這篇文章，也許可以為大家介紹一下這顆神奇的藥物，並同時瞭解有機合成與藥理學之間密不可分的關係。
Sildenafil 是由美國輝瑞製藥公司研發，最早是作為一個用於治療心血管疾病的 5-磷酸二酯酶抑製劑而進入臨床研究的。研究者希望 Sildenafil 非能夠通過釋放生物活性物質一氧化氮（NO）舒張心血管平滑肌，達到擴張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示，Sildenafil 對心血管的作用並不能達到研究人員的預期。作為一個心血管藥物，Sildenafil 的表現是令人失望的，無法成長成為一個成功的治療藥物。1991年4月，Sildenafil 的臨床研究正式宣告失敗，但就在藥廠對於受試病人回收這個藥物的過程中，許多受試者並不願意將吃剩的藥物交回藥廠，在藥廠追查之下，才發現這些受試者的性生活都均改善，這引起了輝瑞研究員們的興趣，在得到輝瑞高層許可後，研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，並於1998年3月27日獲得美國聯邦食品和藥品管理局的上市許可[http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00857.html]，成為令輝瑞公司名聲大噪的一個產品。
在我們開始說明 Sildenafil 的藥理作用之前，我們要先瞭解男性陰莖充血勃起的過程。基本上陰莖勃起的生理機轉是由：
動脈擴張（cavernosa artery and helicine artery）－＞海綿體平滑肌鬆弛靜脈壓縮（expanding smooth muscle trabeculae against the thick tunica albuginea）－＞陰莖勃起。
控制勃起的神經系統包含了自律神經及體神經系統。自律神經系統包含了交感神經（T12～L2）和副交感神經（S2～S4），這兩種神經會結合形成海綿體神經，控制陰莖海綿體及龜頭處的血流。體神經的部分由陰部神經（pudendal nerve）來支配，它接受局部的性刺激，使球海綿體肌和坐骨海綿體肌收縮，進一步使勃起硬度提高。上述勃起的一個重要機制即是血管和小樑平滑肌（trabecular smooth muscle）的鬆弛，而在這平滑肌鬆弛的過程中，有兩種化學物質是受到重視的：NO（nitric oxide）與 cGMP（cyclic GMP, cyclic guanosine monophosphate）。
陰莖動脈與海綿體的平滑肌的放鬆由自律神經所控制，亦即勃起是由自律神經所主宰，而一氧化氮 NO 則是此放鬆過程的神經傳導介子。
NO 主要分成三群：neuronal（nNOS; type I NOS）、inducible（iNOS; type II NOS）、endothelial（eNOS; type III NOS），其中與陰莖勃起相關者為 nNOS 及 eNOS 。NO 的功能則透過可溶性 guanylate cyclase 的激發而後產生 cGMP，當累積至一定量的 cGMP 後，即促使細胞內鈣下降與平滑肌放鬆。當 cGMP 被分解成 GMP（非活性型）後即失去功能，而負責將 cGMP 分解掉者是為 PDE5 （cyclic neucleotide phosphodiesterase 的 isoform 之一）這個酵素。Viagra 即是經由抑制 PDE5（selective and potent inhibtor）以避免 cGMP 被分解成 GMP 來達到加強陰莖勃起的作用。如下圖所示：
目前治療勃起功能障礙的 PDE5 抑制劑有三種：Sildenafil（Viagra，威而鋼）、Vardenafil（Levitra，樂威壯）、Tadalafil（Cialis，犀利士）。如下圖所示：
這類酵素抑制劑能減少細胞內 cGMP 的代謝，使其濃度增高，進一步放鬆平滑肌使勃起功能更佳。這三種藥物各有其特性及差異。Sildenafil 和 Vardenafil 的藥理作用較為相似。Sildenafil 一般是在從事性行為一個小時前空腹使用；而 Tadalafil 化學結構與前兩者不同，且半衰期長達 17.5 小時。副作用方面，三者都有可能會產生頭痛、潮紅與消化不良的症狀，但因為 Sildenafil 和 vardenafil 特別會作用在視網膜的 PDE6 上，故有時會有視力模糊的現象；而 Tadalafil 則會作用在肌肉的 PDE11 上，因此有時候會有肌肉疼痛的副作用。對於 sildenafil 來說，其相對於其他 PDE isoform 的作用強度比分別是：PDE2（主要在腎上皮質）、PDE3（平滑肌、血小板、心臟組織）、 PDE4（主要在腦﹑肺淋巴球）大於 1000 倍；PDE1（主要在腦、腎、平滑肌）大於 80 倍；PDE6（主要在視網膜的光受器）約 10 倍。對於心臟組織（主要是PDE3）較不影響，可免去心律不整等嚴重副作用，但高血中濃度則極易造成顏色視力異常（color vision），乃因對視網膜的影響大（PDE6）。
此外因為這三種藥物與「硝酸鹽類」藥物併用時會造成低血壓，因此是使用上的絕對禁忌。有些病人使用 PDE5 抑制劑要考慮減低劑量，如嚴重的肝腎功能障礙、大於 65 歲的男性或是服用會抑制 cytochrome P450 3A4 酵素的藥物（如：cimetidine、erythromycin 和 ketoconazole）的人。由於 PDE5 抑制劑在治療勃起功能障礙時可能會造成暫時性全身血管擴張導致血壓下降，而甲型阻斷劑會加強血壓下降的效果，故使用甲型阻斷劑治療高血壓或下泌尿道正壯的病人，一般並不建議同時使用 PDE5 抑制劑，以免發生血壓過低的危險。下表則是這三種藥物的比較：
Viagra 代謝大部分以代謝物形態由糞便排出（80%），由尿液排出約佔總劑量的 13%。因精液中只負責少於 0.001% 的排泄功能，不至於對性伴侶有影響。而會造成 Viagra 在血液中的濃度上升的情況有：65 歲以上（約上升40%）、腎功能障礙（如：Ccr < 30 cc/min 約上升 100%）、肝功能障礙（如：肝硬化約上升 80%）、P450 3A4 抑制劑（如紅黴素約上升 200%）。
此外，使用 Nitrate 者應避免使用，如欲使用必須間隔至少 24 小時，以避免低血壓的發生。如果有藥物代謝障礙的病患，其間隔時間應再延長。由食物攝取的 Nitrate、Nitrite、L-arginine，因不會影響血中 ＮＯ 的濃度，所以沒有關係。麻醉劑笑氣（Nitrous oxide）亦然。
同時在呼吸道疾病治療方面首重於感冒，由於感冒相當常見，而紅黴素、Teldane、Hismanal 則是感冒時常用的藥物，有使用這些藥物的人應注意會與 Viagra 產生交互作用，可能增強 Viagra 的藥效。Theophylline 雖有非特異性 PDE 抑制作用（Trental，persantin 亦有相同的情形），其對心臟的副作用應無。
而對於足癬、皮膚癬等黴菌疾病所使用的 Ketoconazole 與 Viagra 也會有交互作用，使用口服ketoconazole 會增強 Viagra 的藥效。
在治療腸胃道疾病的用藥：如 Cimetidine、Prepulsid 等是基層醫療常用的藥物，與 Viagra 有藥物交互作用，應注意其可能增強 Viagra 的作用。
此外過去也有研究針對「性交過程對冠狀動脈疾病病人的影響」被發表。由過去的研究發現性交時對心臟的影響因所採姿勢而異，女上姿勢時最高心律約每分鐘 110 次，而男上姿勢時則為 127 次；如以攝氧量計約各為 2.5 METS、3.3 METS，平均而言，男上位約為 2.0~5.4 METS。因此過去認為 性交的活動強度只等於爬一至二層樓的活動強度可能是低估了。不過相關 的研究發現冠狀動脈病人在性交後兩小時內引發心肌梗塞的相對危險不高 約 2.5(1.7~3.7)，如有固定規律的運動習慣者則未增加；因性交而起的心肌 梗塞只佔所有心肌梗塞的 0.9%；具心臟病史者性交並未明顯增加心肌梗塞 的危險。因性交猝死者很少，只佔所有猝死病人的 0.6%。性交過程引發的 心絞痛可因使用乙型阻斷劑而解除。
但是上述的證據如要引述到使用 Viagra 的人則必須很謹慎，畢竟 Viagra 使性交活動較持久、較激烈，仍會較一般狀況的性交來得危險。更何況陌生的性伴侶、陌生的環境、婚外性行為、性交前飲用多量酒精或進食皆會使耗氧量增加，引發心臟病發作的機率當然會上升。
Viagra（Slidenafil）的合成：
最後我們來談談 Sildenafil 的合成。我們知道 Sildenafil 的出現早先的目的是由於要尋找一個能夠使血管擴張而舒緩心血管疾病的藥物。在 1985 年時，輝瑞藥廠的兩位化學家：Simon Campbell 與 David Roberts 針對抑制 PDE 酵素活性來達到降血壓與抗心絞痛的藥物提出了一個研究計畫。1986 年，這個研發小組加入了另一位新成員 Nick Terrett。
接著這個小組便開始了一個藥物化學的研發計畫，試圖找尋到一個具有潛力、高選擇性、嶄新且具有高藥效的藥物。他們從搜尋過去的文獻開始去尋找以往被發表的 PDE 抑制劑。在當時，他們只找到了一個名為「Zaprinast」的PDE 抑制劑，它原本是被拿來當作抗過敏的化合物，但是他並沒有被它的發現者－ May 與 Baker 發展成商業用途。在試管外的實驗中，Zaprinast 是一個血管舒張劑，但他並非一個專一性的 PDE 抑制劑，亦即它具有數個不同的反應機轉。因此這個小組需要去研發出一個能夠結合到 PDE 酵素活性位置的分子，他們便開始針對以 cGMP 為受質的結構去進行分析，希望從當中找尋到一些研發的方向與線索，讓 Zaprinast 能夠對於 PDE 變得更有專一性以及更有效。他們試圖將 Zaprinast 的環狀結構部分進行修飾後發現到如果將 Zaprinast 變成 pyrazolopyrimidinones 可以提高它的藥物活性。接著研究小組將 pyrazolopyrimidinone 系統中，雜環上其中一個甲基（methyl group）位置以丙基（propyl group）做取代，提高了對於 PDE 的親合性，得到了一個更有潛力的化合物。接著他們將一個磺胺基（sulfonamide group）導入這個主架構中用以降低其脂溶性並提高了水溶性的能力，最後就變成了我們現在所知道的「Viagra」，但在 1989 年時，他的名稱叫做「UK 92480」或「Sildenafil」。如下圖所示：
而在這個計畫的執行期間，透過高通量篩檢（high-throughput screening）與組合化學（combinatorial chemistry）的研究，超過 1600 個化合物被製備出來。最後通過層層臨床試驗，終於確定了 Sildenafil 的結果。接著在 2000 年時，輝瑞藥廠並釋出了 Viagra 的合成步驟，如下圖所示：
最後，從有關心血管疾病與血管舒張的探討，到相關生理、生化研究，加上藥物的發現與蛻變過程， Viagra 這個藥物的產生，無疑是一個結合有機合成化學、藥物化學、藥理學、生物化學、生理學與醫學等各領域的最佳教材與典範！