Science Daily — 當您聞到薄荷時是否感到一股「清新」的涼意呢？科學家們針對人體對於「冰涼」的感官知覺進行研究後，確認了周邊神經系統中有關這類冷暖知覺的受體。
圖1. Peppermint leaves, a natural source of menthol. (Credit: iStockphoto)
這項發現已經刊登於國際知名期刊《自然》之 2007 年 5 月 30 日的線上版本中。並揭露了身體對於溫度知覺感應的關鍵機制。同時這也引發了另一個機制，那就是當身體在遭受這樣溫度的感受時，會帶來疼痛的感覺。
就這點來說，一個被稱為 TRPM8 的薄荷腦受體（menthol receptor） － 他提供了針對急性或慢性疼痛研究的標靶，也可以成為由發炎或神經受損的研究對象，研究人員說，對於治療疼痛來說，這是一個具有開發潛力的新指標。
圖2. Generation and histological analysis of TRPM8-deficient mice.Immunostaining of trigeminal ganglia (left), corneal afferents (middle), and spinal cord dorsal horn (right) with anti-TRPM8 (green) and anti-TRPV1 (red) antibodies reveals selective loss of TRPM8 expression in TRPM8 -/- mice. Scale bars, 50 um.（圖片來源：Nature, 2007, doi:10.1038/nature05910）
「為了要瞭解這類感官受體是如何運作，以及對於能偵測到溫度改變的門檻，我們瞭解需要多少門檻的改變才會造成如發炎、神經受損的損傷，以及需要多少這樣的改變才會造成慢性疼痛。」目前為 UCSF 生理學教授同時也是本篇研究主要作者的 David Julius 博士這樣說到。
薄荷受體，以及其他溫度感應受體都是在這幾年中，由 Julius 實驗室所發現，這對於止痛藥物的發展無疑是提供了一個具有潛力的目標，並使得這些藥物得以在身體的周邊神經系統發揮功效而不是在中樞神經系統，因為在中樞神經系統主要的作用是在鴉片受體上，他這樣說到。
早在數年前，他們研究的發現早已豎立起一個新的里程碑。在 2002 年時，研究人員發現了這些受體會受到一些化學冷卻性試劑的影響而活化，這些引起冰涼感的試劑如薄荷腦（monthol）就是一例，它是一種由薄荷所得到的天然物，或是冷空氣。他們將他們的發現以及所「選殖」出來的受體結果發表在 2002 年三月七日所發行的《自然》期刊中。
圖3. 2002 年三月七日所發行的《自然》期刊封面
而在最近的研究中，研究小組利用「基因剔除（knocking out）」配合細胞培養（in cell culture）與小鼠（in mice）等兩種方法，合成了感知神經元受體，以藉此確認他們的理論。細胞繁殖法對於包含薄荷腦這類的冷卻試劑的反應比較遲鈍。而透過遺傳工程所繁衍出來的小鼠，直到將溫度降到相當低之前，都無法有效的區分溫暖與寒冷。
圖4. 利用基因工程小鼠來進行冷熱觸感的實驗（圖片來源：Nature, 2007, doi:10.1038/nature05910）
「許多年來，我們都知道薄荷或其他類似的冷卻試劑會讓我們在接觸之後誘發我們在心理層面上的冷卻感－他們透過某種與感知神經的交互作用使得我們產生相對應的涼快感，」Julius 這樣說到。
對於缺乏基因的小鼠來說，並不是完全地對冷沒有感覺 － 牠們還是會避免去接觸表面溫度低於 10 度Ｃ以下的地方，儘管已經減低了牠們辨識的效率 － 對於下一步，Julius 表示，我們將去解釋這種殘餘對冰涼的感覺是怎麼來的。
最近許多與溫度知覺以及疼痛知覺的分子機制的研究都是由 Julius 實驗室所發現與完成。他們早在 1997 年時，就已經利用基因選殖的方式找到「辣椒素受體（capsaicin receptor）」，它其實是一個主要存在於辣椒中的色素分子，這項發現業已發表於 1997 年十月 23 日發行的《自然》期刊中。此外在 2000 年時，他們利用小鼠，透過將其暴露於高溫環境或給予辛辣的食物來觸發其神經受體產生如火燒般的疼痛感，而這項研究也發表於 2000 年四月 14 日的《科學》期刊當中。這個研究指出辣椒素與熱毒素（noxious heat）所引起的灼熱感都是活化了神經元感受器上的同一種受體。
圖5. 產生冷感、熱感與辣感的受體以及其相對的天然結合物（ Natural Ligands）（圖片來源：http://www.molecularpain.com/content/1/1/16/figure/F1?highres=y）
最近，他們從山葵（wasabi）及黃芥末（yellow mustard）這種植物中分離出一種名為「異硫氰酸酯（isothiocyanate）」的化合物。這種化合物會刺激受體，就像是碰到高溫一樣的產生疼痛與刺激感覺。
圖6. Japanese Horseradish（山葵）（圖片來源：Wiki 百科：http://en.wikipedia.org/wiki/Wasabi）
圖7. 加在美式熱狗上的 yellow mustard（圖片來源：在圖中）
「所有這類的研究都是利用天然物去接觸身體的周邊組織來進行疼痛機制的研究，因為這些周邊組織是身體知覺產生的第一道關卡。」Julius 這樣說到。
最後，疼痛的訊號會由周邊神經組織傳遞到身體的中樞神經系統 － 接著利用脊髄中的神經來傳遞訊號到腦中，並產生相對應的回應或「感覺」。而另一位共同作者 Allan Basbaum 博士，同時也是 UCSF 裡，對於中樞神經系統與慢性疼痛機制的研究人員。
目前 Julius 研究團隊所進行的互補性工作重點是在於感知神經纖維上，在這邊，是訊號產生的起點。Julius 說：「我們希望去瞭解，你是如何去感覺到這些刺激的產生？而這些所生成的訊號是如何結束？以及，又有哪些生化及生理機轉參與其中？」
這三種由 Julius 實驗室所發現的受體都是屬於 TRP 家族的成員，也是歸類在感知神經元的離子通道範疇中。對於哺乳動物周邊神經系統的研究中，最後的這個發現也證實了 TRP 通道的確是熱刺激的轉換器。Julius 這樣說到。
圖8. 各種 TRP 家族的蛋白受體（圖片來源：David D. McKemy 博士實驗室網頁：http://www.usc.edu/programs/neuroscience/faculty/profile.php?fid=55）
此研究的共同作者還包含 UCSF 的 Pamela R. Tsuruda 博士、耶魯大學醫學院的 Sven-Eric Jordt 博士等人。
The study was funded by the National Institutes of Health, the Burroughs Welcome Fund and the Human Frontiers Science Program Organization.
圖9. 本研究的主持人 － David Julius 博士
Note: This story has been adapted from a news release issued by University of California - San Francisco.
原始報導：
ScienceDaily：Detecting Cold, Feeling Pain: Study Reveals Why Menthol Feels Fresh
原始論文：
1. " The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold". Nature, 2007, doi:10.1038/nature05910 Abstract
2. "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation". Nature, 2002, 416, 52. Abstract
相關連結：
1. David Julius 博士實驗室網頁：http://www.ucsf.edu/djlab/
2. David D. McKemy 博士實驗室網頁：http://www.usc.edu/programs/neuroscience/faculty/profile.php?fid=55