Science Daily — 來自耶魯大學醫學院的研究人員最近在國際知名期刊《細胞》上面發表了一篇有關抗癌藥物發展的研究。在論文中指出，他們解開了一個受體分子的高解析度圖像，這個分子與許多癌症發生有所關連，同時也提供了一個嶄新的靶點，可在日後對此一靶點開發出嶄新的抗癌藥物。
圖1. A side view of the receptor tyrosine kinase Kit in complex with stem cell factor (stem cell factor is colored in magenta). (Credit: Image courtesy of Yale University)
對於治療消化道間質腫瘤（gastrointestinal stromal tumor，簡稱 GIST）來說，過去所使用的 Gleevec 與 Sutent 兩種藥物已經漸漸的產生了抗藥性，如今這項發現可望帶來新藥開發的潛力。同時這個藥物也可以針對 Gleevec 及 Sutent 這兩種藥物能夠產生作用的受體發生影響力，由於該藥物所進行的反應機轉與之前的藥物不同，因此未來可以用來治療對這些藥物已經產生抗藥性的病人身上。
圖2. 消化道間質腫瘤（gastrointestinal stromal tumor，簡稱 GIST）
圖3. Gleevec and Sutent 藥物結構
「我很驚訝能看到何種分子能在發生活化時產生作用，」Joseph Schlessinger 教授這樣說到，他是本研究的主要作者同時也是藥理學系的主任。「這比我所想像的還要簡單得多而且還要更佳幽雅。」
在這篇論文附件中所提供的圖片以及動畫 － 看起來就像是幽雅的舞蹈 － 針對受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase，簡稱 RTK）在它被活化前與被活化後所產生的動作第一次有如此細緻，同時又是站在分子層面上資料的呈現。人類共有 59 種 RTK 蛋白質，它們在各種正常細胞與癌細胞當中，均扮演了關鍵的控制者角色。
圖4. Crystal Structure of the SCF-KIT Ectodomain 2:2 Complex
Schlessinger 認為此一最新揭露的RTK 活化機制可以用到許多的 RTKs 上。「此外，此一結構也意外地提供了對於治療癌症與其它藉由 RTKs 所驅使的疾病，其相關治療藥物開發的新契機。」他這樣說到。
這項結果的發表可是經過了數年的工作時間，其間結合了蛋白質的獲得，生物化學與生物物理學的研究，當然也包含了 X-光繞射結晶學等領域。透過 X-光繞射結晶學的方法可以用來獲取分子結構在原子尺度下的詳細資料。
受體酪胺酸激酶 Kit 及其天然配位幹細胞因子在正常血球細胞，腸道功能，皮膚色素形成（pigmentation）與再生（reproduction）中都扮演著重要的角色。對於這個功能被抑制或喪失的人們而言，便是我們所知道的「piebald trait」－這是一種常出現在人們胸口或腹部等部位的一種去色素化現象（discoloration），往往會造成一大片皮膚膚色比正常膚色還要淺的狀況，此外也會造成頭髮或額頭毛髮部分變得花白，並且會造成耳聾及便秘。對於具有相同突變現象的小鼠而言，同樣也有去色素化現象以及貧血與不孕症。然而，因為 Kit 的過渡活化所造成的突變常發現於許多種人類的癌症當中，並且都屬於消化道間質腫瘤以及數種型態的白血症。
圖5. piebald trait 01，圖片來源：http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=481
圖6. piebald trait 02，圖片來源：http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=481
透過結構的分析清楚的顯示了幹細胞因子會一起帶著兩個 Kit 的分子發生構型上的改變，然後在各自的配對當中產生一個介在分子之間的一小部分所關連出來的一個巨大地重排。Schlessinger 說到下一個計畫便是去找到一個可以在 Kit 裡面發生作用的藥物，使這兩個分子無法結合在一起而產生活化現象。
Co-authors include Satoru Yuzawa, Yarden Opatowsky, Zhontang Zhang, Valsan Mandiyan, and Irit Lax.
Cell: July 27, 2007
Note: This story has been adapted from a news release issued by Yale University.
原始報導：
1. ScienceDaily：First Detailed View Of Molecular Structure May Usher In New Class Of Cancer Drugs
2. Yale University NEWS：http://www.yale.edu/opa/newsr/07-07-26-01.all.html
原始論文：
"Structural Basis for Activation of the Receptor Tyrosine Kinase KIT by Stem Cell Factor"
Cell, 2007, 130, 323.
[Summary] | [Supplemental Data]
相關連結：
1. Joseph Schlessinger 教授實驗室
2. piebald trait：http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=481
3. Wiki 百科：Gleevec 藥物
4. Wiki 百科：Sutent 藥物
5. Wiki 百科：Receptor tyrosine kinase