表皮生長因子（EGF）的應用 Part 3－抗肺癌的藥物 Erlotinib
上一專題報導中介紹了利用表皮生長因子受體抑制劑所設計出用來控制直腸癌的抗體型藥物，本單元將整理一些有關治療 “非小細胞肺癌” 抗癌藥物 ─ Erlotinib ─ 的資料給大家參考。之所以會瞄準這個藥物做介紹，是因為依據衛生署統計資料顯示，民國九十四年台灣地區主要死亡原因，以惡性腫瘤排名第一，而主要癌症死亡原因當中，以肺癌高居第一，更是女性癌症死亡人數最高者。（資料來源：行政院衛生署統計處：http://www.doh.gov.tw/statistic/data/死因摘要/94年/94.htm）
肺癌是大多數已開發國家的主要健康問題，也是影響國人健康的重要問題之一。所有的肺癌病患中，約有 85% 屬於為非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC），而小細胞肺癌部分（Small cell lung cancer, SCLC）僅佔 15%。所謂的非小細胞與小細胞肺癌是根據在顯微鏡下細胞型態而分類的。非小細胞肺癌：通常比小細胞肺癌常見，它的生長與擴散比較慢。非小細胞肺癌有三個主要的類型，它們的命名是依據發生細胞種類而分，有鱗狀細胞癌（也叫類上皮癌）、腺癌及大細胞癌等等。而小細胞肺癌有時又叫做燕麥細胞癌，比非小細胞肺癌少見。這種肺癌長得較迅速而且比較有可能擴散到身體其它器官。
圖1. 上圖為非小細胞肺癌細胞顯微圖，下圖為小細胞肺癌細胞顯微圖。
處於早期階段（根據 American Joint Committee on Cancer 公布的腫瘤細胞分級標準，也就是 AJCC 分期法中的 I～IIIA 期）的非小細胞癌是一種可以切除的腫瘤，因此主要的治療是以手術為主，再輔以化學治療以增加成功率。但後期（IIIB 及 IV 期）的非小細胞癌是屬於無法進行手術切除的腫瘤，因此放射線療法與化學治療變成為主要的治療手段。
圖2. 老煙槍的肺部腫瘤切片
不過這個階段的非小細胞肺癌腫瘤非常容易發生轉移的現象，因此往往會在病人體內的肝臟、胰臟、骨骼、或腦部等處發現轉移的非小細胞肺癌。轉移的狀況一旦發生，則病人的術後狀況均不良好，通常會在一年內死亡。2006 年素有司法包青天之稱的陳定南先生過世，便是因為罹患了非小細胞肺癌（陳定南先生生前並不吸煙）。
在這邊我們先簡單的介紹一些在判定腫瘤分級上的方法與說明。通常醫師在判定病人身上腫瘤嚴重程度與否是用一種名為「TNM」分期表來判斷。TNM 系統是根據局部腫瘤蔓延程度波及區域淋巴結和遠端的轉移。儘管每一種腫瘤的判斷標準都不一樣，但 TNM 系統卻可以應用在各種不同種類的腫瘤上。
圖3.TNM 系統
根據 TNM 系統，癌腫瘤的分期。TNM 分期法則：1. T 是指原發性腫瘤（primary tumor）。數字代表腫瘤大小及蔓延程度，數字會因為發生的不為而變動。2. N 是指淋巴結的相關性，數字越大代表關連性越大。3. M 是指癌細胞轉移的範圍。以在 TNM 系統分期中的乳房惡性腫瘤為例：
圖4. 乳房惡性腫瘤之 TNM 分期表。T0 = 乳房無腫瘤；T1 = 腫瘤 < 2 cm；T2 = 腫瘤 2～5 cm；T3 = 皮膚和／或胸壁被侵入。N0 = 無腋窩淋巴結；N1 = 有可動性淋巴結；N2 = 有不可動性淋巴結。M0 = 無轉移發生；M1 = 顯而易見的轉移；MX = 可能有多處轉移。
雖然近幾年來化學治療的成效有十足的進步，但對於病患存活率的提昇仍然有限。因此當化學治療失敗時，另一種治療的選擇就是表皮生長因子接受器（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）的藥物，這也是這一系列報導中，主要的介紹對象。而 Erlotinib 的出現，便是因應了這樣的需求。
Erlotinib hydrochloride（商品名為 Tarceva；OSI Pharmaceuticals/Genentech/Roche），是一種針對抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor）活性的標靶型抗癌藥物，它在 2004 年 11 月由美國食品藥物管理局（FDA）同意成為當治療非小細胞肺癌的前期化學療法均失敗時的最後一道防線。換句話說，這也是第一個能讓病人在 Phase III 階段對於非小細胞肺癌的治療上能顯著提升其存活率的藥物。
圖5. EGFR signalling and erlotinib. a | Simplified illustration of signal transduction through the epidermal growth factor receptor3,4 (EGFR). Ligand binding leads to receptor dimerization. This results in receptor autophosphorylation, which is inhibited by erlotinib. b | Structure of erlotinib hydrochloride. MAPK, mitogenactivated protein kinase; P, phosphate group; TGF, transforming growth factor; TK, tyrosine kinase domain.（資料來源：Nature Rev. Drug Discov. 4, 13-14 (2005)）
肺癌（lung cancer）對世界上大多數的國家來說都是致死率相當高的一種癌症。這種癌症最常見到以非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，簡稱 NSCLC）的型態存在，大約有 75％ 的都是這類型的癌症，大約有超過 50％ 的病患會透過手術來治療，並且同時服用第一線以鉑試劑（platinum agents）為主的抗癌藥物，不過這樣的處理對於存活率的提升效果僅是中等而已。而對於患有 NSCLC 病患的第二線治療藥物的選擇則並不多；目前被美國 FDA 核准的藥物僅有 docetaxel。
圖6. Docetaxel 藥物外包裝圖。
當前的醫學界對於治療類似像 NSCLC 這類固體腫瘤的化學療法藥物普遍均缺乏細胞專一毒性。不過也就因如此，目前學界已經瞄準了這類因為脫離分子正常發育路徑而導致產生癌細胞的腫瘤之生長與發育進行治療方法的開發，期望在這幾年內就能找到具備高效率、低副作用的治療藥物。在這邊特別一提的是，對於所有的癌細胞而言，其生長調控均是透過一種名為蛋白激酶（protein kinases）的蛋白質來扮演著關鍵的控制角色，因此目前也出現了許多這類蛋白激酶的抑制劑被開發出來。正確來說，由於細胞表面有很多接受器（receptors），這些接受器接受外來刺激後，會往細胞內傳遞生長與分裂的訊息。因此這些藥物主要均針對細胞膜表面的酪胺酸激酶（tyrosine kinases）進行活性的抑制，而酪胺酸激酶最讓人耳熟能詳的便是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，簡稱 EGFR）3，而且這個家族也是目前在臨床藥物的開發上最被重視的目標之一。
Basis of discovery 發現的依據：
細胞外有許多的因子會刺激細胞表面的接受器，這些因子包括 growth factor、neurotrophin、cytokine 和 hematopoietin 等等。受體被活化之後，會往細胞內傳遞各種訊息，經由這些 signal pathways 會影響細胞的分裂及生長。細胞表面的接受器有非常多種，其中一類是 ErbB family，前面所提到的 EGFR 就是 ErbB family 的一員。這個家族包括 ErbB-1/HER1/EGFR（通常稱作 EGFR）、ErbB-2/HER2/neu（通常稱作 HER2）、ErbB-3/HER3、和 ErbB-4/HER4 等四個成員。
表1.表現出 ErbBs 與其相對配位基的癌症（資料來源：Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2, 127-T1）
每個膜均由細胞外配位體結合區（extracellular ligand-binding domain）、穿膜區（transmembrane domain）以及細胞內酪胺酸激酶區（intracellular tyrosine kinase domain）所構成。當細胞外的配位體（ligands）與 EGFR 結合之後，便會引起受體的雙聚體化（dimerization），包括 homodimerization（同類受體）及 heterodimerization（異類受體）。受體開啟 dimerization 的活化步驟之後，細胞內的蛋白質激酶區（protein kinase domain）就會被活化，進而使受體自動進行磷酸化（antophosphorylation），同時在細胞內透過產生一連串的訊息傳導途徑來維持細胞自身的增生（proliferation）與存活（survival）。
圖7. Erlotinib Bound to the EGFR Kinase Domain--PLoS Med-2005-2(3)-e73-Fig1.
EGFR 的活化已經被證實與腫瘤生長、發展息息相關，同時也影響著細胞的增生、細胞自伐（apoptosis）的抑制、新陳代謝（metastasis）以及血管新生（angiogenesis）等範疇。在各式各樣的固體腫瘤當中都可以見到 EGFR 被表現出來，當中包含有 40～80％ 的 NSCLCs，這便提供了針對患有這類腫瘤的患者們一個測試 EGFR 抑制藥物的強有力根基。
圖8. Epidermal Growth Factor Receptor tyrosine kinase domain with 4-anilinoquinazoline inhibitor erlotinib－1M17。（資料來源：http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1M17）
Erlotinib 作用機轉為 EFGR TKI，本身是一種極性甚低的小分子化合物，可以自由穿越細胞膜，並阻斷細胞膜內側 EGFR 酪胺酸激酶結構之磷酸化，進而抑制非小細胞肺癌細胞的生長。在 2004 年 11 月 8 日經美國食品藥物管理局核准上市，作為單一治療先前至少一種化療組合失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌病患。隔年 11 月核 准治療局部晚期手術無法切除或轉移的胰臟癌病患。
I. 藥物動力學：
A.口服吸收：空腹 60%、飯後 100%
B.分布體積：94～232 升
C.蛋白質結合：92%～95%（albumin和a1-acid glycoprotein(AAG)）
D.代謝：肝臟代謝，主要經由 CYP3A4，少量經由 CYP1A1、CYP1A2、CYP1C。
E.半衰期：24-36 小時
F. 到達血中最高濃度的時間：4（1-7）小時
G.排除：主要以代謝物排出，糞便 83 %、尿液 8 %；抽煙者會增加 24 % 廓清率。
II. 藥品交互作用：
表2. Erlotinib 藥品交互作用。（圖表來源：http://www2.cch.org.tw/tumor/drug/drug19.htm）
III. 劑量與用法：
雖然空腹使用會降低 40% 吸收率，但廠商仍然建議飯前 1 小時或飯後 2 小時使用。建議劑量為口服 150 毫克/天(非小細胞肺癌)及 100 毫克/天(胰臟癌)。當與CYP3A4 抑制劑合併使用需降低劑量，反之，與誘導劑合併使用需提高劑量，尤其是合併使用 rifampin，可考慮使用 >150 毫克/天（參考上述藥品交互作用）。若病患發生無法忍受的腹瀉或嚴重的過敏反應，應暫時停止治療使用。若病患出現急性（或惡化）肺部症狀，需停止使用並評估是否為藥品引起的間質性肺部疾病（interstitial lung disease）。另外在肝臟功能嚴重受損時，也需降低劑量或停止使用，目前並無標準之劑量建議調整模式。
Drug properties（藥物特性）：
Erlotinib（亦即 OSI-774 及 CP-358774；）是一種小分子，在分子內 EGFR 酪胺酸激酶結合受體上可以和 ATP 相互競爭而達到抑制自動磷酸化現象，使細胞內相關的訊息傳導路徑被終止7-9。它在抗癌治療上初步已有些許進展，並已應用在預臨床癌症模型中7,8，其中也包含促使 NSCLC 癌症治療的臨床應用範圍。
Trial date（臨床數據）：
Erlotinib 鹽酸鹽（每日口服 150 毫克）的臨床研究是以隨機、雙盲、安慰劑控制，針對 731 位至少經歷一次化學治療失敗之侵入性或轉移的非小細胞肺癌病患進行臨床研究，49% 患者先前曾接受 2 種化療組合，93% 患者曾接受含 platinum-based 之化療，其中 488 人使用 erlotinib，243 人為對照組。研究目的是比較兩組的存活率9。主要的目標是看病患因服用 Erlotinib 鹽酸鹽藥物後所能延長的生命：服用安慰劑的病患平均壽命為 4.7 個月，相較之下服用 Erlotinib 鹽酸鹽藥物的病患平均壽命則有 6.7 個月。至於服用 Erlotinib 鹽酸鹽藥物的無惡化進展存活期（progression-free survival）與腫瘤反應率（tumour response rates）分別是 9.9 週與 8.9%，相較之下，服用安慰劑則是 7.9 週及 0.9%。
表3. BR.21 試驗之結果。（圖表來源：http://www2.cch.org.tw/tumor/drug/drug19.htm）
根據試驗顯示，單獨使用 Erlotinib 能夠顯著改善先前接受過化學治療的非小細胞肺癌患者的存活期，這是目前第一種顯示出能夠改善非小細胞肺癌患者存活期的 EGFR 抑制劑。
參考資料：
1. Nature Rev. Drug Discov. 4, 13-14 (2005)
2. 抗癌的治療新武器 — Erlotinib（Tarceva®）
3. TNM 分期
References:
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3. Dancey, J. & Sausville, E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for the treatment of cancer. Nature Rev. Drug Discov. 2, 296–313 (2003).
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9. FDA label information [online], (2004).