免疫抑制新藥之動物試驗成果出爐
編輯 Wei-Chiao Chang 報導
資料來源：科景 － http://www.sciscape.org/news_detail.php?news_id=1306
器官移植所造成的免疫排斥問題是相當棘手的，為了避免該問題的發生，除了儘量於有血緣關係的個體間進行移植外，另一個方式就是巧妙的使用免疫抑制藥物，暫時削弱免疫反應。
圖1. 器官移植是一個環環相扣的過程
80 年代，免疫抑制藥物 － cyclosporine，FK506 的相繼問世，著實大大提高了器官移植的成功機率，不過傳統免疫抑制藥物卻也有著造成腎毒性、高血脂、高血壓等嚴重副作用，因此，在新型藥物免疫抑制藥物的研發上，始終吸引世人的高度關注。
圖2. 目前臨床上正在使用的的一些免疫抑制劑之化學結構圖
2003 年十月份的《科學》期刊（Science, 302：875）的一篇研究指出：美國史丹福大學（Stanford University）科學家 Dominic Borie 與其研究團隊分別利用恆河猴與小鼠的腎臟、心臟移植模式，試驗一種名為 CP-690,550 的 JAK3 抑制劑（Janus Kinase 3 inhibitor），初步成果顯示：CP-690,550 可以有效避免器官移植後的免疫排斥作用，且沒有傳統免疫抑制藥物的副作用，並可大大提高實驗動物的存活機率。
圖3. CP-690550 結構圖
JAK3 是一種可以喚醒淋巴球攻擊外來入侵者的酵素，有文獻指出：然而當JAK3 基因發生突變而失常時，病人會出現類似【嚴重混合性免疫缺乏症】（severe combined immune deficiency，簡稱SCID ）。
圖4. JAK-STAT 啟動免疫機制的機轉圖（資料來源：Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002 3:651）
因此，若能尋找一化合物具有暫時性抑制 JAK3 路徑，進而阻斷免疫系統活化的能力，那麼便有機會成就一種免疫抑制藥物，改善器官移植時的排斥現象。而這也是 CP-690,550 化合物誕生的原因。
在檢驗 CP-690,550 的物理化學性質方面，CP-690,550 抑制 JAK3 酵素活性（IC50：1nM）的能力遠高於抑制 JAK2（IC50：20nM）或 JAK1（IC50：112nM），但並不會對細胞內其他三十多種蛋白質磷酸脢產生明顯抑制作用（IC50＞3000nM）。這 意味著 CP-690,550 是一種專一性頗高的 JAK3 抑制劑，也暗示著將可以避免許多副作用的產生。
圖5. CP-690550 抑制劑對各個免疫相關酵素抑制之 IC50 數值表。（資料來源：Science, 2003, 875）
在動物實驗方面，當小鼠進行心臟移植手術後，未注射活性藥物的情形下，其最長存活生命僅僅為 12 天；但若注射 CP-690,550 後，小鼠存活機率則顯著提高。雖然僅注射藥物 28 天，但接受高劑量 CP-690,550 處理的兩組小鼠，其平均存活生命超過60天。
Dominic Borie 與其研究團隊也在恆河猴的腎臟移植模式下，檢測 CP-690,550 的效果。實驗中分三組，未服活性藥、口服低劑量藥物（50 to 100 ng/ml）與口服高劑量藥物（200 to 400 ng/ml）。相較於未服用活性藥組的 6 天存活生命，30% 的口服低劑量藥物組動物可存活超過 90 天；高達一半的口服高劑量藥物組動物可存活超過 90 天。
圖6. 印度恆河猴接受器官移植後給予 CP-690550 免疫抑制劑後之存活率（資料來源：Science, 2003, 875）
不過，遺憾的是，服用高劑量 CP-690,550 後，許多猴子雖然保住性命了卻也生病了。有文獻指出： JAK2 在造血系統的調節過程中相當重要，當抑制 JAK2 時，可能引發導致血小板減少症（thrombocytopenia）、白血球減少（Leukopenia）與貧血（anemia）的風險。
圖7. 白體移植排斥作用
即使 CP-690,550 化合物抑制 JAK3 酵素活性（IC50：1 nM）的能力遠優於抑制 JAK2（IC50：20 nM），但也許 20 倍的差距仍是不夠的！！
原始論文：
"Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus Kinase 3 inhibitor". Science, 302：875 (2003).
參考文獻：
1.Mutations of Jak-3 gene in patients with autosomalsevere combined immune deficiency (SCID). Nature, 377：65 (1995)
2.Designer transplant drug shows promise in monkeys. (Nature Scienceupdate 2003/10/31)
3.Control of T Cell Function by Positive and Negative Regulators. Science 296, 1639 (2002).
參考來源：
* Nature Science Update: Designer transplant drug shows promise in monkeys
* Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus Kinase 3 inhibitor. Science, 302：875 (2003).
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2. The SCID Homepage
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