繼 2007 年 9 月，由中央研究院基因體中心研究人員首次公佈可同時抗禽流感與人類流感的新藥「零流感」（Tamiphosphor）後，該研究團隊持續鑽研，近日在「零流感」的藥性與製程上獲得重大突破，使得台灣抗流感藥物更具商業價值。日前國際首屈一指的 Angewandte Chemie 期刊發表研究團隊最新成果，該期刊編輯部一致推薦，以「熱門論文」（Hot Paper）方式將該訊息迅速推廣給科學界。這個研究團隊包括中研院翁啟惠院長、本院基因體研究中心與台灣大學合聘研究員方俊民教授，及博士後研究員謝俊結等。
圖1. Angewandte Chemie 期刊 2008-120/30 封面
圖2. 由 (1S,2S)-cis-diol 製備 Tamiflu 或 Tamiphosphor
「克流感」目前是治療 H5N1、H1N1 流感患者的唯一口服藥，但抗藥性是其隱憂。而與「克流感」同屬流感病毒的神經醯胺酶抑制劑的「零流感」，由於在酵素活性、保護細胞等實驗上，都顯示比「克流感」效果更好，同時，實驗小鼠服用「零流感」後，也較服用「克流感」者之存活率更高，小鼠恢復體重的情形也較明顯。因此，口服性「零流感」極具開發為流感新藥的潛力。
此次，研究小組針對「克流感」和「零流感」的化學結構作倒推的演繹，巧妙地選擇用溴苯（bromobenzene）作為起始物，然後一步一步的加入其他的官能基。結果，他們發展出一條截然不同而且有多樣性的合成方法，在較後的步驟才將溴原子轉換為羧酸基團（carboxyl） 或磷酸基團（phosphonate），既可以合成「克流感」，也可以合成「零流感」及其他衍生物。
該研究團隊指出，此次創新流感藥物製程有兩項重大意義：其一，縮短製程。合成第一代的「零流感」，製程需要 45 天，新方法減少了 8 個步驟，製程縮短為 14 天，總產率也提高了兩倍。同時使用此研究團隊的新方法，許多中間產物均可結晶，減少層析的純化步驟，在製造上更有效率也很經濟。
圖3. 由溴苯（bromobenzene）製造 Tamiflu 及 Tamiphosphor 的流程卡通圖
其二，此新一代的「零流感」製程遠較「克流感」安全。方俊民教授表示，羅氏藥廠是以「八角」這種香料所萃取的莽草酸（shikimic acid）作為原料來製造「克流感」。原料的來源和品質管制都有相當難度。其中在製造「克流感」的過程中的一個步驟，必須使用「疊氮鈉」（sodium azide）；而大量的「疊氮鈉」容易引起爆炸反應，所以這個具危險性的製造步驟多是在地底深處進行。雖然為了應付潛伏性的全球 H5N1 流感疫情，幾個著名實驗室已經發展出不必使用莽草酸來合成「克流感」的方法，但是這些方法並不能夠用來合成「零流感」。而此次研究團隊的新方法，不僅突破了原料來源的困境，同時也避免使用毒性或爆炸性（如疊氮鈉）的試劑，可說是製造「克流感」和「零流感」的理想途徑。
研究團隊發言人方俊民教授表示，由於 H5N1 病毒可以隨候鳥來去，甚難防堵；而且病患出現發燒病徵之前，病毒就已經藉由空氣流動散播四方，流感防治工作刻不容緩，絕對無法等待。目前，該研發團隊已積極與國內相關單位合作，進行放大製程、毒理實驗、藥效實驗、以及藥物動力學等等的研究，朝向推動「零流感」為新藥的產業化目標而努力。
圖4. 由方俊民教授率領的研究團隊開發出合成 Tamiphosphor 的新製程。
Angewandte Chemie 網站：
http://www3.interscience.wiley.com/journal/26737/home/2002_hotpaper.html
原始報導：
中央研究院基因體中心 NEWS：「克流感」、「零流感」藥品製程重大突破 極具商業價值