Possible New Breast Cancer Gene Discovered
Science Daily — 來自賓州大學亞伯拉姆森家族癌症研究所（Abramson Family Cancer Research Institute）及波士頓 Dana-Farber 癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員在本週出版的《科學》表期刊中示找到了一個會導致乳癌發生的新基因候選者。在眾所皆知地乳癌基因 BRCA1 中，有關 DNA 的修補機制裡，Rap80 基因的參與是必須的。
圖1. Rap80 targets BRCA1 to DNA damage sites. Depletion of Rap80 from human cells (right panels) reduces the ability of BRCA1 to migrate to laser-induced DNA damage sites as compared to control (ct) cells (left panels). (Credit: Science, Sobhian et al. 2007)
當 BRCA1 蛋白質產生了一個誘發癌症的突變時，會導致其無法與 Rap80 蛋白質結合失敗。因此，BPCA1 便無法對於產生損害的 DNA 片段進行辨識。當 BRCA1 修復受損的 DNA 失敗時，那麼致癌的突變現象便會開始累積，最終導致惡性卵巢癌以及乳癌。
「根據這個最新的發現，針對 BRCA1 對於受損 DNA 的辨識位置，我們已經取得了重要地分子層面的新機制，因為當乳腺致癌癌症突變發生時，會使 BRCA1 無法辨識。」同為這篇論文共同作者，也是賓州大學癌症生物學助理教授 Roger Greenberg 醫師／博士這樣表示到。「我們現在對於致癌的 BRCA1 無法修復 DNA 的損害與正常地 BRCA1 可以修復 DNA 損害的能力其兩者之間的比較，在分子層面上已經有了局部的瞭解。」
圖2. Tumor suppressor BRCA1 plays an important role in protecting against cancer. Approx. 50% of inherited breast cancer cases are estimated to result from BRCA1gene mutations.（圖片來源：http://www.uni-saarland.de/fak8/huber/brca1.htm）
在這個研究中，研究人員發現 Rap80 會結合到 BRCA1 蛋白質的某一個區間，這對於 DNA 損害的辨識上是相當重要的。早在 1990 年時，研究人員即發現在 DNA 的修補過程中，BRCA1 便包含在其中了，它可以維持染色體的結構以及正常數量。若 DNA 在休息時無法得到修復那麼就會大幅增加突變的速率導致癌症的發生，同時也會在基因序列中出現致癌的改變。
圖3. The roles of BRCA1 and BRCA2 in DNA repair. (a) This model suggests that a macromolecular complex consisting of BRCA1, BRCA2, BARD1 and Rad51 functions to repair damaged DNA. Complex formation is preceded by phosphorylation of BRCA1 by the kinase ATM. In response to DNA damage, the complex relocates to chromosomal regions undergoing DNA replication marked by proliferating cell nuclear antigen (PCNA). (b) Loss of BRCA1 and/or BRCA2 function (indicated by dotted outlines) leads to inability to repair damaged DNA. When damage occurs to critical checkpoint genes, such as p53 (dotted outline), checkpoints such as p21 cannot be activated and cells proliferate. Modified figure reproduced, with permission from Elsevier Science, from Ref. 11 [Welcsh, P.L, Owens, K.N. and King, M.C. (2000) Insights into the functions of BRCA1 and BRCA2. Trends in Genetics 16, 69-74, PubMed]（來源：http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/01003118h.htm）
更具體的說，在細胞核中蛋白質的修飾 － 藉由另一個稱為「ubiquitin（泛素）」的蛋白質 － 這是一個能與 DNA 緊緊結合並透過 Rap80 的作用產生 BRCA1 訊息回應的蛋白質。Rap80 結合到專一型態的泛素，並在 DNA 受損的位置提高濃度，使 BRCA1 能對受損部位進行復原。
圖4. Ubiquitin（泛素）的 3D 蛋白解析圖（圖片來源：http://www.rcsb.org/pdb/explore/images.do?structureId=1G6J）
BRCA1 及 BRCA2 的突變對於乳癌的發生來說只佔不到 50%。「乳癌的基因家族有很大的一部份對我們來說是未知的，」Greenberg 解釋到。「這些能形成乳癌的家族成員對於預防與治療上對我們而言並無法提供有效的資訊，不過 BRCA 家族卻可以。」
圖5. Solution structure of the BRCA1/BARD1 RING-domain heterodimer.（圖片來源：http://www.rcsb.org/pdb/explore/images.do?structureId=1JM7）
研究人員們來自不同實驗室，包含賓州大學以及來自 Dana-Farber 由共同作者之一的 David M. Livingston 所領導的團隊，他們發現許多非-BRCA 家族在基因中具有突變性，並且與 BRCA1 有著關連性。其他許多乳癌家族其基因的編碼也都與這個蛋白有關。
「因此 Rap80 藉由與 BRCA1 區域的交互作用對於 BRCA 腫瘤的抑制是必須的，現在它也變成了另一個用來研究其它乳癌疾病基因家族中，沒有 BRCA1 及 BRCA2 突變但卻有乳癌病史以及／或卵巢癌的候選對象。」Greenberg 這樣說到。「我們將與其他研究人員合作，目前正在尋找家族中具有乳癌病史，但卻缺乏 BRCA1 及 BRCA2 突變現象中，Rap80 的基因序列是否有任何的改變。」
This research was funded by the National Cancer Institute and startup funds from the Abramson Family Cancer Research Institute. Co-authors are Bijan Sobhian, David M. Livingston, Aedín C. Culhane, Lisa Moreau, and Bing, Xia from Dana Farber, and Genze Shao and Dana R. Lilly from Penn.
Note: This story has been adapted from a news release issued by University of Pennsylvania School of Medicine.
原始報導：
ScienceDaily：Possible New Breast Cancer Gene Discovered
原始論文：
"Abraxas and RAP80 Form a BRCA1 Protein Complex Required for the DNA Damage Response"
Science 25 May 2007: 1194-1198.
摘要：http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/316/5828/1194