Science Daily — 來自法國巴斯德研究院（Institut Pasteur）與法國國家科學研究中心（CNRS）以及瑞典卡洛林斯卡學院（Karolinksa Institute）及法國波爾多大學（University of Bordeaux）的科學家們分析了當人們長期地暴露在含有尼古丁（nicotine）的環境中時，腦內各種尼古丁受體（nicotinic receptors）型態彼此間的微妙平衡關係。他們將其研究成果發表在 PNAS 期刊當中，這項研究對於如何開發出讓人們戒煙的治療方法有著極高的參考價值，同時對於許多神經性疾病如阿茲海莫症（Alzheimer’s Disease）、自閉症（autism）或類似像精神分裂症（schizophrenia）這類的精神疾病也提供了相當多的研究方向。
圖1. Nicotine is the principal substance in tobacco involved in addiction, in particular through the changes it causes in the reward system that naturally manages our desires, our pleasures, and our emotions. It acts by binding to nicotinic acetylcholine receptors. (Credit: iStockphoto)
尼古丁是煙草中主要讓人們成癮的成分，尤其是透過它改變了人們自然的情緒管理，如我們的慾望、我們的快樂以及我們的感情等等。這些影響的產生都是因為活化了尼古丁乙醯膽鹼受體（nicotinic acetylcholine receptors）的關係。這個受體是由五個次單元蛋白質所組成，以受體而言，共有九種不同的亞型，並分別表現出各式各樣的藥理特性。
圖2. 尼古丁乙醯膽鹼受體的各種亞型
然而，即便有這麼多種型態的受體，他們卻都受到同一種內生性神經傳導物質所活化，那就是乙醯膽鹼（acetylcholine）。當然，這些受體也會被尼古丁所活化。不同種類的受體型態在生理活性上也均有所區分，它們也成為了藥理學上某些專一試劑的作用標靶。因此去瞭解他們各自作用與扮演的角色是相當重要的。
圖3. Acethylcholine receptor (nicotinic) from electric torpedo rays (very similar to human receptor) is made of 5 subunit, 2 of which (shown in orange) binds to ACh (red) (PDB code: 2bg9)（圖片來源：http://en.wikipedia.org/wiki/Nicotinic_acetylcholine_receptor）
圖4. REFINED STRUCTURE OF THE NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR AT 4A RESOLUTION. PDB code: 2bg9（圖片來源：http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=2BG9）
這個分析的研究主要是由 Philippe Faure 及 Sylvie Granon 兩位科學家所完成，他們在巴斯德研究院中主要的研究是有關膽鹼系統單元的神經生物學研究。研究人員透過分子層面來解釋當注射尼古丁之後系統出現活化的現象。他們主要研究的對象是尼古丁受體當中的ß2（beta-2）次單元，在這個活化當中也會干預第二個型態的次單元，也就是 a7。
圖5. alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors
在最近的研究中，研究人員針對將受體長期暴露在尼古丁之下的狀況進行了分析。在給予小鼠尼古丁的數週之後進行小鼠細胞中的濃度測試，發現與吸煙者相當，並且足以引起戒斷症候群。
經過比較 “控制組” 的小鼠與缺乏 ß2 receptor 受體的小鼠之後顯示長期接觸尼古丁會改變 ß2 及 a7 受體彼此間的平衡功能。如果長時間的暴露在尼古丁之下，ß2 受體將變得不活躍也敏感度也隨之下降。通常這個現象是由神經迴路中的 a7 扮演著平衡的角色。這對於帶有 ß2 亞型缺陷小鼠的身上特別明顯，針對其行為的缺陷可與回饋系統因長期暴露在尼古丁下而產生偏差有關。不過這個補償現象並不存在於當 a7 受體被攔阻之後。
圖6. Proposed process. (A) Two opposing processes in nAChRs function adaptation. Chronic exposure to nicotine triggered two processes that add together. Black and red lines indicate the separate processes, called {alpha}- and beta-process, respectively, that add together to cause the state observed at behavioral and electrophysiological levels. (B) Summarized experimental evidence for these two processes. (Left) The overall state in beta2–/– mice is different from that observed in WT. After chronic nicotine exposure, a process that compensates the initial differences is triggered. (Center) This process in beta2–/– mice is blocked by MLA. (Right) Adding MLA to nicotine in WT revealed another process. White, yellow, and blue circles represent behavioral and electrophysiological states of the mice before, during 3 days, and during 28 days of chronic exposure, respectively.（圖片來源：http://www.pnas.org/cgi/content/full/104/19/8155/F5）
因此，根據這項研究，如果要協助戒除煙癮則必須要發展一種同時能考慮到這兩種型態受體的分子才行。
此外，作者強調，對於與尼古丁受體相關的病理學當中也包含了許多的生化反應改變。「特別是有關精神分裂的症狀。」Faure 說到。「由於治癒這種疾病的人所抽的煙比一般人來的多，因此有些作者認為這也許能形成一種自我治療的方式。這個現象可能是由於某些與 a7 受體相關的補償機制產生動作所致。」其他疾病，如阿茲海默症（老人癡呆症）、注意力不足過動障礙症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD，簡稱過動症）或自閉症等等同樣都會由不同型態的尼古丁受體所影響。
作者最後結論到：「這個結果提供我們一個新的途徑來發展一些 “類尼古丁” 的試劑，用以治療一些神經性以及精神性的疾病。」
Reference: "Long-term effects of chronic nicotine exposure on brain nicotinic receptors": Proceedings of the Natural Academy of Sciences, May 2007.
Morgane Bresson, Sylvie Granon, Monica Mameli-Engvall, Isabelle Cloëz-Tayarani, Nicolas Maubourguet, Anne Cormier, Pierre Cazala, Vincent David, Jean-Pierre Changeux and Philippe Faure
Note: This story has been adapted from a news release issued by CNRS.
原始報導：
ScienceDaily：The Brain And Chronic Exposure To Nicotine
原始論文：
Long-term effects of chronic nicotine exposure on brain nicotinic receptors
PNAS 2007 104: 8155-8160; published online before print April 30 2007, 10.1073/pnas.0702698104 [Abstract]
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