ScienceDaily (Sep. 8, 2008) — 哺乳動物的脂肪酸合成酶是人體細胞內眾多複雜分子合成機器裡的成員之一。它同時在開發抗癌藥物、減肥藥物以及治療代謝性缺陷的領域中也被寄予了厚望。現在，來自瑞士聯邦理工大學（ETH Zurich）的研究人員揭開了這個存在於哺乳動物的脂肪酸合成酶在分子層次上的立體結構。
圖1. An artistic representation of cyclic fatty acid synthesis by mammalian fatty acid synthase. The large number of catalytic steps required for the growth of a fatty acid are depicted by a series of fatty acid synthase molecules.
脂肪酸的合成在細胞內是一種相當重要的程序，對於這方面的研究也已經超過十年以上了。脂肪酸除了可以作為細胞中一種儲存能量與細胞內訊息的傳遞的物質之外，它也是建構細胞膜時不可或缺的重要材料。直到現在，發生在這個程序裡面的個別步驟才逐漸的透過細菌酵素分離技術的純熟而被揭露了出來。然而在高等生物體中 － 植物除外 － 脂肪酸的合成被龐大且複雜的多功能蛋白質所催化，在那兒有著許多獨立的酵素聚集在一起，形成了「分子組裝的生產線」。
在研究多年之後終於解開了分子層次的結構
最近在國際權威期刊《科學 Science》當中，一群來自蘇黎世瑞士聯邦理工大學的研究人員在 National Centre of Excellence in Research（瑞士科學基金會 Swiss National Science Foundation 下的結構生物學）的經費贊助，以及利用位在瑞士的保羅歇爾研究所（the Paul Scherrer Institute，簡稱 PSI），Swiss Light Source（SLS）的幫助之下，終於得到的脂肪酸合成酶的高解析度結構數據。這項針對決定出脂肪酸合成酶詳細結構的計畫自起始於 2001 年，在 ETH Zurich 內的一小群科學家們終於得到了站在研究頂端的成果。
圖2. 哺乳動物脂肪酸合成酵素蛋白結構全圖 (Structural overview)
研究團隊成員包含在 Nenad Ban 教授實驗室裡面的 Timm Maie、Marc Leibundgut 以 Simon Jenni，他們所發表的第一篇論文是描述真菌及哺乳類脂肪酸合成酶的結構，時間在兩年前。之後又發表了兩篇有關真菌脂肪酸合成酶的分子層次結構以及在這些多重酵素當中，受質傳輸及遞送機轉的研究論文。
圖3. The structure of fatty acid synthase of fungi resembles a barrel. Individual enzymes are coloured, the matrix structure is grey. （圖片來源：http://archiv.ethlife.ethz.ch/e/articles/sciencelife/banFAShumfung.html）
如今在這篇最後所發表的研究成果中描述了哺乳動物脂肪酸合成酶的分子層次結構。這項研究成果揭露了所有催化性位置（catalytic active sites）對於脂肪酸在合成過程中是如何產生反應的細節，同時也顯示出這麼龐大的一個多重酵素是如何藉由它的柔軟性來將受質從一個酵素的活性位置轉移到另一個位置上。對於未來有關這一類的研究領域而言，這篇研究的成果無疑是一個重要的里程碑。
圖3. Nenad Ban (left) and Timm Maier (right) with 3-D models of some of the molecules whose structures the scientists have solved. （圖片來源：http://www.the-scientist.com/article/display/54604/）
圖4. ETH Professor Nenad Ban, Timm Maier, Marc Leibundgut and Simon Jenni (left to right) were so successful with their work on the structural analyses of fatty acid synthases in mammals and fungi that they had two publications in the same issue of "Science". （圖片來源：http://archiv.ethlife.ethz.ch/e/articles/sciencelife/banFAShumfung.html）
脂肪酸合成酶可以作為開發藥物的標靶嗎？
除此之外，對於這個多重酵素在一級代謝（primary metabolism）的過程中是扮演著什麼樣的重要角色？研究人員對這樣的基礎科學也相當感興趣，因為這意味著這個脂肪酸合成酶有可能成為開發減肥藥物的新目標。儘管對於哺乳動物或是人類而言，脂肪在體內的堆積是來自於食物的攝取而非自身的合成，不過如果能透過這個脂肪酸合成酶來開發出能夠抑制其活性的化合物，那麼也許對於肥胖以及與肥胖所造成的相關疾病，如糖尿病、冠狀動脈疾病等等都是具有醫療上的潛力。更進一步的，在癌細胞當中需要合成大量的脂肪酸，如果能夠抑制這個酵素，便具有抗腫瘤的活性，因此對於癌症治療來說，製造出能與脂肪酸合成酶作用的藥物就變得相當重要。
圖5. Not an X-chromosome, but the structure of the fatty acid synthase complex of mammals. Individual enzymes are coloured, the matrix structure is grey. （圖片來源：http://archiv.ethlife.ethz.ch/e/articles/sciencelife/banFAShumfung.html）
多重酵素：終極的有機化學家
哺乳動物的脂肪酸合成酶是屬於多重酵素（multi-enzymes）家族中的一員，這個家族中某些酵素可以合成出複雜的天然物，這些天然物具有抗生素、抗癌、抗真菌以及免疫抑制（immunosuppressive）的性質，這些性質都具備著相當高度的醫學關連性。而哺乳動物的脂肪酸合成酶的結構顯示出在這多樣的家族成員中，不同的催化性區塊是如何進行切除與插入的動作，使多重酵素具有合成生產出這麼龐大且多樣性化學物質的能力。
整個結構如同能幫助設計分子的組裝鏈來改良所生產出來的產品。特別的是，透過最新的多重酵素工程，得以讓我們生產出能夠抵抗抗藥性細菌的重要抗生素呢！
Journal reference:
Timm Maier, Marc Leibundgut, Nenad Ban.
The Crystal Structure of a Mammalian Fatty Acid Synthase.
Science, 5 September 2008: Vol. 321. no. 5894, pp. 1315-1322
DOI: 10.1126/science.1161269
Adapted from materials provided by ETH Zuerich, via AlphaGalileo.
原始報導：
ScienceDaily：Atomic Structure Of The Mammalian 'Fatty Acid Factory' Determined
相關報導：
1. ETH Life：The architecture of fatty acid factories
2. An abattoir saves the day：http://www.the-scientist.com/article/display/54604/