八角（Star anise），是茴香科屬於被子植物門，它只有一屬，約有四十多種，分佈在東南亞和美洲的加勒比海地區。八角茴香科又名八角科。由於八角的果殼類似星狀，並且有八個角，可說是「名符其實」（圖 1 與圖 2）。
圖1. 香料八角
圖2. 八角植物各部位圖
雖然「八角」與治療流感是八竿子打不著，但其實廣義來說，製備流感用藥「Oseltamivir（克流感，Tamiflu）」的原料－莽草酸（(-)-shikimic）的確在八角中蘊含豐富。因此嚴格來說，八角可以翠取出製造流感藥物的原料，但是單獨的吃八角或是莽草酸都是無法治療流感的。甚至莽草酸對於人體具有肝、腎毒性，直接食用是會造成肝腎壞死的，如此不可不慎！通常製備「克流感」的起使物有兩個，除了之前提到的莽草酸之外，另一個是在「蔓越苺汁（小紅莓汁）」當中含量豐富的奎寧酸（(-)-quinic acid），這兩個酸的化學結構如圖 3 所示：
圖3. 莽草酸、奎寧酸結構
那麼，我們這一集就來看看科學家們是如何從八角中所萃取得到的莽草酸一步步的進行化學合成與修飾進而變成治療流感藥物「Oseltamivir（克流感）」的。
根據羅氏大藥廠（Roche）釋出的資料顯示，從莽草酸（(-)-shikimic）與奎寧酸（(-)-quinic acid）製備克流感所需要的化學合成步驟分別是十個步驟與十二個步驟（圖4）：
圖4. 莽草酸與奎寧酸合成克流感之製備流程比較圖
看起來，從八角萃取得到的莽草酸開始，相較奎寧酸之下少了兩個步驟，因此相對較短也是具有較低成本的選擇。而從八角到萃取得到莽草酸，進而在製備成克流感、包裝成膠囊的步驟，則如下圖 5 所示：
圖5. 由八角萃取莽草酸在製備克流感藥物膠囊
基本上有不少的藥物最起始的物質都是由天然的陸生植物或是水生植物（水草、海綿等）當中所萃取獲得的，像克流感就是一例。不過並不是由天然的獲得的化合物就一定可以成為製備藥物的選擇，很多時候都是因為合成上的反推而發現天然物當中擁有製備藥物的最簡單與最類似的結構，因此才決定由天然物作為製備藥物的開端。利用天然物裡面所擁有的成分來進行藥物的合成最主要的原因是「結構長得像」！如克流感 Tamiflu 的結構除了長的像莽草酸之外，他也長得像奎寧酸（如下圖 6 所示），換句話說，利用奎寧酸也可以加以製備成為克流感藥物（如圖 4 所示）。
圖6. 克流感（Tamiflu）與莽草酸（下左圖）及奎寧酸（下右圖）的結構相似性
不過由於這類的天然素材往往受限於產地、天氣、品種等等的因素，因此無法大量（通常都是幾百、甚至幾千公斤為單位）取得，舉例來說，八角裡面的成分不止有莽草酸也含有許多其他的成分，因此要如何大量的純化與萃取出莽草酸也成為一個必須要克服的問題。加上當新聞媒體一旦開始報導與炒作之後，天然物的價格往往都會向上哄抬好幾倍，因此也造成了藥廠在進口這類物質時的成本大增，這也間接的促成了尋找八角或是莽草酸等替代物品的研究。
有鑑於此，國際知名化學期刊 J. Am. Chem. Soc. 在 2006 年三月時接受了一篇由 1990 年諾貝爾化學獎得主 E. J. Corey 教授實驗室發表的論文（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6310），內容是有關利用石油化學中所富含的 1,3-丁二烯（1,3-butadiene）來製備克流感的製成開發步驟。這篇論文的結尾也特別提到希望藉由這篇論文的提出能促進克流感的製備同時降低其製造的成本，因此並沒有將這個方法申請專利保護，就是希望能達到拋磚引玉的效果。
--「It is our hope that the process described herein will be of value in improving the supply of oseltamivir and in reducing the cost. With regard to the latter, the process described herein is in the (unpatented) public domain.」
接著我們就來簡單的說明一下這篇論文是怎麼由「1,3-丁二烯」為起始物製備克流感的流程（圖 7）。
圖7. 由 1,3-丁二烯（1,3-butadiene）為起始物製備克流感（Tamiflu）流程圖
如圖 7 中所示，首先將 1,3-丁二烯與三氟丙烯酸乙酯（trifluoroethyl acrylate）在不對稱催化劑2 的存在於室溫下進行 Diels-Alder 反應（Diels-Alder reaction）可以得到高產率（97％）與立體高選擇性（> 97％ ee）的化合物 3，同時也可以方便又有效率的回收此一不對稱催化劑。再經由乙醯基化（Amoonolysis）過程可以得到醯胺化合物 4。然後利用 Knapp 製程進行碘化－內醯胺反應（iodolactamization）則可以得到內醯胺（lactam）化合物 5，並利用 (Boc)2O 將 N 原子進行保護形成 N-Boc 基，也就是化合物 6。接著利用 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene（DBU）試劑進行去碘化氫反應（Dehdroiodination）可以得到乾淨的化合物 7；拿化合物 7 進行丙烯基－溴化反應（allylically brominated）可以有效率的得到產物 8。將化合物 8 以碳酸銫（cesium carbonate）於乙醇下反應則可以得到近乎完全的化合物 9。
針對接下來的反應，Corey 實驗室則發展了一個嶄新的流程。他們利用四溴化錫（SnBr4）與 N-bromoaceamide（NBA）試劑催化了一個 bromoacetamidation 反應，這個反應可以將雙烯化合物 9 轉變成為溴二醯胺（bromodiamide）化合物 10。接著將化合物 10 在有機強鹼存在之下進行分子內 SN2 合環反應（Cyclization）而生成三環的氮丙啶乙醯化合物 11（N-acetylaziridine）。將化合物 11 以含有催化量的銅離子之 3-戊醇（3-pentanol）溶液進行反應則可以選擇性的反應成為醚類化合物 12。最後將化合物 12 上的 Boc 基團移除並且在磷酸－乙醇溶液下進行鹽化即可得到「克流感（Tamiflu）」藥物。
看到這邊不知道各位朋友有沒有感覺到有機化學家實在是太神奇了呢？竟然可以將這樣帶有複雜的幾何結構的克流感藥物利用簡單的「1,3-丁二烯」與「三氟丙烯酸乙酯」經過化學反應來得到，而且還是揚棄了傳統由莽草酸或是奎寧酸來製備克流感的流程而發展出一套完全嶄新的方法。只能說諾貝爾獎得主的實驗室就是不一樣！不但方法新穎，而且每一個步驟都可以進行高效率的執行，這的確是造福了全地球的人類呢！
最後，有關「哈啾～您感冒了嗎？流行性感冒大解析」這一個系列 I～IV 共四集的全部文章就在介紹完克流感藥物的嶄新製備方法中暫時告一段落。其中介紹了流感病毒的資料、病毒的生命週期、它致病的機轉與對抗流感的各種方法等等，希望各位朋友在看完了這些資訊之後對於流感病毒都有嶄新且有別以往地認識。而最近台灣適逢入冬以來最強一波的寒流侵襲，在此還是希望每一位朋友都能健健康康的度過 2007 一整年！