編輯 Wei-Chiao Chang 報導
本文轉載自：科景 － http://www.sciscape.org/news_detail.php?news_id=1746
John R. Vane 爵士，發現阿斯匹靈抗發炎機制的科學家，也是 1982 年諾貝爾生理暨醫學獎得主，於 2004 年十一月十九日逝世，享年七十七歲。
古埃及人、希臘人與羅馬人都知道柳樹的樹皮可以減緩疼痛，事實上，我們目前常用的消炎止痛藥物－阿斯匹靈，便是由柳樹樹皮中萃取水楊酸鹽（salicylates）進而修飾而成。傳統的使用經驗讓大家都對阿斯匹靈的神奇止痛療效深信不疑，但是，阿斯匹靈究竟在如何人體體內發揮作用的呢?這個【只知其然而不知其所以然】的疑問一直困擾著人們，直到 John R. Van 爵士一系列優美的研究成果出爐，才一步步掀開阿斯匹靈的神秘面紗。
John R. Vane 出生於年英格蘭烏斯特郡（Worcestershire），家中排行老三，上有一位姐姐與哥哥。在十二歲那年，父母親送他一組簡易的化學儀器當聖誕節禮物，這項禮物激發起他對實驗的強烈慾望。最初，John R. Vane 利用家中的廚房進行實驗，但一次意外地小爆炸損壞了廚房家具。不久後，他的父親便在家中的花園為他搭建了一個小木屋，這小木屋中有桌椅、有煤氣也有水電，John R. Vane 曾在自己的自傳中提到「這是我此生第一個實驗室」。
年輕時的 John R. Vane 原本並不打算往藥理學領域發展！1944年，John R. Vane 進入伯明罕大學（University of Birmingham）化學系就讀，但很快地他發現自己對於化學實在沒有任何興趣。因此，當系上教授 Maurice Stacey 詢問 John R. Vane 畢業後的人生規劃時，他直率地回答「什麼都好但別提化學（anything but chemistry）…」。於是 Maurice Stacey 告訴 John R. Vane，牛津大學藥理學系的教授 Harold Burn 希望他能推薦一位學生到牛津大學接受藥理學訓練。當時對藥理學一竅不通的 John R. Vane 並沒有太多的猶豫，他把握了這次機會，立即決定前往牛津。事實上，這個與 Maurice Stacey短暫的交談機會、這個倉促的決定－最後竟改變了 John R. Vane 的一生。
1946 年，John R. Vane 進入 Harold Burn 的實驗室，Harold Burn 是一位思路清晰、文筆流暢且對研究工作具有高度熱忱的科學家，他的專注的研究態度深深吸引著年輕的 John R. Vane。John R. Vane 在曾自傳裡提到：在藥理學領域中，如果有人可以被稱為研究學者的典範，那絕對是他－Harold Burn。Harold Burn的實驗室當時已經具有相當名氣，後來更是英國藥理學領域中，研究最優異的幾個實驗室之一，他也是帶領 John R. Vane 進入藥理學研究領域的啟蒙恩師。
在完成藥學學士學位後，John R. Vane 先到雪菲爾大學（Sheffield University）的藥理學研究所工作了幾個月。接著，他回到牛津大學追隨 Dr. Geoffrey Dawes 攻讀博士學位。1953 年，John R. Van 取得了博士學位。對年輕的他而言，牛津，是一個重要的人生里程碑，在那裡，他有了家庭，有了兩個女兒。
1953 年，John R. Van 前往耶魯大學藥理學研究所擔任助理教授職位，二年後回到英國倫敦大學的基礎醫學研究所（Institute of Basic Medical Sciences of the University of London）。在這個研究所中，教學只是工作的一小部分，因此，這裡的研究人員可以有更多的時間應用於研究上。在這裡，每當學生對實驗數據無法理解時， John R. Van 總是耐心地鼓勵學生：「組織從不說謊（the tissues never lie），只是我們的想法與解釋方式出了問題…」。也是在倫敦大學任職的這段期間，John R. Van 建立了一套生物分析（bio-assay）方式，透過這個方式，他可以精確的測定那些原本科學家們無法測定的血液中生物活性物質的表現，如：血管收縮素（angiotensin，如下圖）以及後來的前列腺素（prostaglandins）－這個與發炎、疼痛息息相關的激素。
圖1. 血管收縮素原
圖2. 血管收縮素
在血管收縮素的研究方面，John R. Van 認為：血管收縮素是造成血管收縮、促使血壓上升的關鍵物質，所以如果能夠抑制血管收縮素則應該可以有效地控制高血壓。
圖3. Renin-angiotensin-aldosterone_system（腎素－血管緊縮素－留鹽激素系統）圖
在美國一家藥廠 （Squibb）的大力支持下，John R. Van 的想法的到了驗證，他們成功地研發出史上第一個血管收縮素轉化酵素抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors）類藥物－captopril。當然，利用阻斷血管收縮素轉化酵素來治療高血壓的這個藥理機制至今仍然被廣泛地應用著。
圖4. 人類 ACE 與其抑制劑（Lisinopril）之共結晶圖「Crystal structure of human testicular ACE with the inhibitor (lisinopril)」
除了越來越多血管收縮素轉化酵素類抑制劑（Enalapril， Lisinopril）被研發成功之外，新一類降血壓藥物－血管收縮素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Antagonists），腎素抑制劑（Renin Inhibitors）的開發工作，都脫離不了 John R. Van 等人當年的理論基礎。
圖5. 各種血管收縮素抑制劑
1971 年，John R. Van 開始著手於阿斯匹靈的研究，他想像著也許這個藥物的神奇作用與那些原本科學家們無法測定的血液中生物活性物質有關。為此，他再次利用生物分析（bio-assay）方式來測定那些生物活性物質，幾天後，他有了重大的發現－阿斯匹靈確實可以抑制前列腺素的分泌。
接著，John R. Van 對於阿斯匹靈的抗發炎機制有了更深一層的了解，他與 Ferreira SH 、S. Moncada 等人發現：Indomethacin、阿斯匹靈等藥物都可以抑制一種名為：環氧化酵素（Cyclooxygenase，簡稱 COX）的蛋白質，進而阻斷前列腺素（Prostaglandin）的生成，最後發揮其消炎止痛的作用。這個發現不但為 John R. Van 贏得諾貝爾生理暨醫學獎的桂冠，也讓人們對於發炎這個生理反應有更進一步的認識。例如：目前廣泛應用於治療頭痛、關節炎等發炎反應的非固醇類抗發炎藥物（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs 簡稱：NSAID）的作用機轉，都是建築在 John R. Van 等人三十年前的這個研究發現上呢！
圖6. COX1 與 COX2 生合成（Biosynthesis）路徑圖
1990 年，Phil Needleman 研究團隊對 NSAID 的藥理機制又有了更重大的發現，他們發現發現細胞含有兩種環氧化酵素：環氧化酵素-1（COX-1）及環氧化酵素-2（COX-2）。COX-1 可以合成前列腺素來維持身體的恆定，並對胃黏膜具有保護作用。而 COX-2 卻是受發炎所誘發的酵素，只存在於病態細胞中，所以在正常生理狀況下，COX-2 是不表現的，只有當細胞受到外來刺激時，COX-2 才會大量表現，並代謝出大量參與發炎反應的前列腺素。Phil Needleman 研究團隊的這項研究發現解釋了為何吃阿斯匹靈會造成胃潰瘍出血（因為同時抑制了 COX-1 與 COX-2），也促成許多不傷腸胃的選擇性抑制 COX-2 的消炎止痛藥物問世。
阿斯匹靈除了可以抑制前列腺素的分泌之外，John R. Van 也發現低劑量的阿斯匹靈可以有效抑制血小板中血栓素（thromboxane）的分泌。血栓素的主要作用為促進血小板凝結，讓血管破裂的部位形成栓塞。因此，日常服用低劑量的阿斯匹靈被認為可以預防心臟病發作與二次中風的發生。
1973 年，John R. Vane 爵士被任命為 Wellcome Trust Foundation 研究開發組主任，在這個位高權重的職位，掌握了上千位英國科學家的研究命運。John R. Vane 認為：只要能夠提供舒適、完善的環境給那些積極從事研究工作的科學家，那麼新的想法就會接踵而來，新藥物的研發也就自然水到渠成。
1974 年，John R. Vane 爵士入選英國皇家科學院院士（fellow of the Royal Society）；1977 年榮獲 Albert Lasker 基礎醫學獎。1982年，他與 Bengt Samuelsson、Sune Bergstrom 共同分享諾貝爾醫學暨生理學獎桂冠。
在 Wellcome Trust工作了十三年後，John R. Vane 於 1985 年離開了 Wellcome Trust，再次回到學術生活。他在倫敦成立了目前相當有名望的 William Harvey Research Institute，專研心血管與發炎方面的研究，並擔任第一屆所長。1996 年，William Harvey Research Institute 成為皇家倫敦醫學院的一部分，附屬於倫敦皇后瑪麗大學（Queen Mary University of the University of London）。
註：2004 年十一月十九日逝世，享年七十七歲。
原始論文：
1.Obituaries：Sir John Vane－Ingenious and perceptive pharmacologist who won the Nobel Prize for Medicine after discovering how aspirin worked. Times online 25/11/2004
2.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982. nobelprize.org