在上一集「嗎啡（Morphine）－ 是天使的禮物還是惡魔的誘惑？」part 1 當中我們介紹了有關嗎啡的一些小歷史以及簡單 show 了一下在罌粟花植物體當中，嗎啡是怎麼被生合成出來的。
圖6. 罌粟花
而這一集要介紹的這一篇報導，則是摘錄自 2006 年的《Organic Letters》期刊當中的一篇論文。該期的期刊中一篇有關嗎啡全合成的文獻報導，作者是來自日本東京大學合成天然產物化學實驗室的福山教授（Tohru Fukuyama）研究團隊。
圖7a. 該期論文摘要圖
圖7b. 福山教授（Tohru Fukuyama）
他們利用 aldol-Michael 反應或 Mannich 反應成功的開發了一個合成嗎啡的方法，而其合成溯徑分析如圖 8 所示。他們將嗎啡的結構先反推成為酮類中間體 2，在反推到一個酮醛（ketoaldehyde）化合物 3。而這個化合物 3 則可以分別利用上述所提到的 aldol-Michael 反應或 Mannich 反應來製備。接著化合物 3 可以利用化合物 4 進行分子內 Heck 反應（intramolecular Heck reaction）而得到。而化合物 4 可以拆解成為一個酚類（phenol）化合物 5 及環氧（epoxide）化合物 6，因為只要將 5 與 6 經過 Jsuji-Trost 偶合反應就可以得到化合物 4 了。
圖8. 全合成嗎啡的溯徑分析圖（retrosynthetic analysis）
至於詳細的合成過程，根據本文一開始的講法，我將不會詳細的說明與介紹，在這邊只會簡略地將一些中間產物的製備 show 一下。
福山教授首先利用異香草醛（isovanillin）7 為起始物，將它導入一個碘原子而得到化合物 8，接著經過三個化學步驟得到酚類化合物 5。將這個酚類化合物 5 與環氧化合物 6 在鈀金屬的催化下進行 Tsuji-Trost 偶合反應就可以完成一個具有立體專一及選擇性的反應，並得到化合物 9，且產率有 91％。而從化合物 7 開始到得到化合物 9 共花了 5 個步驟，總產率有 74％。（圖 9）
圖9. 由異香草醛起始而合成化合物 9
得到化合物 9 之後，利用 Mitsunobu 反應將原本位在 alpha 位向的 OH 變成 beta 位向。再經由三個步驟得到帶有腈基（CN）的化合物 11，接著進行還原反應並導入一個甲酯基而成為 carbamate 化合物 12。藉著分子內 Heck 反應 A-E-C 環儼然成形而得到化合物 13，產率有 87％（圖 10）。
圖10. 形成 A-E-C 環架構的化合物 13
接著是關鍵的步驟之一。將化合物 13 在酸性條件下反應，無論是經由 aldol-Michael 反應或是經由 Mannich 反應就可以得到具有嗎啡主架構的產物 14，且產率高達 94％（圖 11）。
圖11. 透過 aldol-Michael 反應或是 Mannich 反應形成嗎啡主架構
透過 Ito-Saegusa 反應將化合物 14 轉變為烯酮（enone）化合物 17，然透利用環氧化反應以及一個因立體位向所誘發的不對稱還原反應得到環氧醇（epoxyalcohol） 18。此時將羥基轉換成 thiocarbamate 後，以 Barton 教授（1969 年諾貝爾化學獎得主）所開發出來的自由基條件促使環氧開環並同時生成丙烯醇（allylic alcohol），也就是化合物 19。接著經過一些化學官能基的轉換即可得到可待因（codeine）。最後將芳香環上的甲氧基轉變成為羥基即可得到嗎啡（圖 12）。整個反應的設計關鍵在於福山教授的研究團隊成功的應用了 aldol-Michael 反應與 Mannich 反應將化合物 13 轉變成為化合物 14。並利用了分子內的 Heck 反應建構了一個四級碳原子中心。整個流程由化合物 8 作為起始物開始，經過了 21 個化學合成步驟將嗎啡製備出來，且總產率將近 10％。
圖12. 從烯酮化合物 17 合成嗎啡
現在知道單純利用「學術合成」要製備像是嗎啡這類的天然物有多麼困難了吧！這也是為什麼一旦有對人體重要且極具療效的天然物（如太平洋紫杉醇 Taxol、紅黴素 Erythromycin 或艾普西隆 Epothilones）被發現之後，全球有這麼多研究小組投入心力去分析與製備，而且往往其研究成果都會被國際知名的期刊所接受並發表。就像是前陣子筆者所介紹的「四環黴素」般，其嶄新的合成方式被發表於《科學》期刊。
圖13. 擁有複雜立體組態的 Taxol、Erythromycin 與 Epothilones D 結構
往往這些看似不起眼的小分子擁有極其複雜的結構組態，並吸引著大批的學者前仆後繼的投入研發工作。其實撇開毒品對人體的傷害不談，如果將其運用得宜，卻也是造福病患的良藥之一，如同先前一篇探討「一氧化碳」的文章結尾所述：「水能載舟亦能覆舟。凡事都是雙刃！」畢竟險惡的只是人心呀！