Nitric Oxide: Key To Cardiovascular And Pulmonary Function And Drug Effectiveness
Science Daily — 一種由體內自然產生的分子是否是控制著許多藥物，如治療心臟衰竭的 beta 腎上腺素受體藥物或是治療氣喘的吸入性藥物是不是會暫時失去效用的關鍵。一氧化氮它是由我們身體所製造出來的分子，它控制著許多身體的機能，包含血管的收縮或擴張。
圖1. 一氧化氮（Nitric oxide）化學結構
由美國杜克大學醫學中心（Duke University Medical Center）及休斯醫學研究所（Howard Hughes Medical Institute）所主導的一項新實驗中顯示，研究人員利用他們所製造出的一種名為 SNOs 的特殊一氧化氮也許是讓許多醫師頭大地問題的關鍵 － 這些問題包含為什麼有一些用來治療心臟衰竭或是用來治療氣喘的藥物會失效？
圖2. NO 與血壓的關係圖
在今日，有超過半數的藥物可以在商店中買到，當然這其中也包含許多的賀爾蒙以及神經傳導物質，這些藥物會結合到細胞膜上一種名為 G-蛋白（G-protein）的特殊蛋白質受體上以發揮它們的功效。研究人員相信，當存在或缺乏一氧化氮或 SNOs 時，將決定了這些受體是否會持續發揮功效。這個功能之所以能被控制著，就是因為透過一氧化氮去抑制一些關鍵調節系統的能力，而這些調節系統在受到刺激之後，通常便會使受體關閉。
「這項研究工作相當重要，因為他顯示出了生理系統中最重要的兩大關鍵 ─ G-蛋白偶合受體及一氧化氮 ─ 它們彼此間是如何相互影響。」Erin Whalen 博士這樣說到，他已經投入了六年的時間專注在研究生理系統中這兩者的關係。Whalen 同時也是 Robert Lefkowitz 醫師實驗室中的博士後成員。而 Robert Lefkowitz 醫師則是休斯醫學研究所的研究員，他是第一位選殖（clone）出這個受體的人（1986 年）。透過與 Jonathan Stamler 醫師研究室的博士後研究員 Matt Foster 一起合作將這個連結彼此聯繫在一起。
G-蛋白結合受體存在於細胞的表面，它們肩負著許多刺激訊號發生時的溝通工作，這些訊號包含循環因子，如腎上腺素（adrenaline）以及各種不同的感官訊號，如香味或光線等等。活化這個受體將造成許多細胞內部訊號的發生。而這個被活化的受體也可以被一種名為「G 蛋白偶合受體激酶（G protein-coupled receptor kinase）」的酵素給去活化。這個程序就稱為「去敏感化（desensitization）」。它也會限制許多藥物的效用，比如治療疼痛的鴉片或治療氣喘的腎上腺素，進一步的也與許多疾病相關，包含了心血關疾病以及肺部系統等等。如果活化的時間相當的長，那麼受體將被帶入細胞中，並且被「關閉（turned off）」。
圖3. Epinephrin binds its receptor, that associates with an heterotrimeric G protein. The G protein associates with adenylate cyclase that converts ATP to cAMP, spreading the signal.
在動物的細胞與生化實驗當中，研究人員發現缺乏一氧化氮將導致 beta-腎上腺素受體數量的減少以及功能的低落。同時研究人員也發現到，當給予小鼠 SNO 化合物時會阻止細胞因藥物的關係而 “關閉”。
研究人員說這個發現，如果確定在人類身上也有效的話，不僅將有助於針對心臟衰竭及氣喘等「非去敏感藥物（non-desensitizing drugs）」的開發，同時也能針對疼痛及高血壓等其他相關疾病進行藥物的設計。
「我們希望當系統中有一個途徑出錯時，還能夠利用其他的途徑。」Stamler 這樣說到。他的實驗室至今已經進行了許多在人體生理學中有關一氧化氮的基礎研究與發現，包含在人體健康與疾病中 SNO 無所不在地作用的發現。「當一氧化氮功能被疾病所損害時，類似像治療氣喘的 beta-致效劑以及心臟衰竭的腎上腺素調節劑等等藥物的治療功效將表現的較差。現在的關鍵在於該如何最佳化地去控制這些無所不在的受體，同時與一氧化氮一起來處理人類的疾病。」
「從廣義上來說，這個實驗的結果均顯示了一氧化氮對於調節 G-蛋白偶合受體的活性來說是一個新的角色，」Lefkowitz 說到。「同樣地，這個發現也指出了在以下這些常見的疾病，如高血壓、糖尿病、動脈硬化症（atherosclerosis）、囊腫性纖維化（cystic fibrosis）、神經退化性疾病及老化等等來說，也許一氧化氮活性都比較低的可能性。因為 G-蛋白偶合受體的訊號也許被干擾了。」
這個研究的報告將發表在五月四日的國際知名期刊《細胞》（Cell）當中。其他參與這個實驗的杜克研究成員還包含有 Akio Matsumoto、Kentaro Ozama、Jonathan Violin、Loretta Que、Chris Nelson、Moran Benhar 及 Howard Rockman。而喬治亞醫學大學的伙伴則有 Yehia Daaka。來自賓州（Philadelphia）傑佛遜醫學院（Jefferson Medical College）的伙伴則有 Janelle Keys 及 Walter Koch 兩位，這兩位同時也是該研究團隊的成員。
圖4. 本研究的領導者 Jonathan Stamler, M.D. (Credit: Duke University Medical Center)
Note: This story has been adapted from a news release issued by Duke University Medical Center.
原始報導：
1. ScienceDaily：Nitric Oxide: Key To Cardiovascular And Pulmonary Function And Drug Effectiveness
2. 杜克大學醫學中心，新聞：http://www.dukehealth.org/HealthLibrary/News/10051?from=RSS
原始論文：
"Regulation of β-Adrenergic Receptor Signaling by S-Nitrosylation of G-Protein-Coupled Receptor Kinase 2". Cell, 2007, 129, 511
摘要：http://www.cell.com/content/article/abstract?uid=PIIS009286740700387X