流行性感冒大解析 Part II


 在上一集「流行性感冒大解析 I」當中我們知道了流感病毒的歷史、生命週期與一些病毒表面的特徵。在這一集裡,我們將針對上一集當中最後所提到的藥物靶點進行淺顯易懂的說明。首先還是複習一下流感病毒的樣貌:









在這個病毒的樣貌圖中我們可以看到突出於病毒表面的幾個特殊構造,尤其是上圖右側所寫的「Neuraminidase (Sialidase)」與「Hemagglutinin>」這兩個東西。首先我們來看「紅血球凝集素(HA)」。它是一個醣蛋白(glycoprotein,gp),其構造在病毒的表面形成一個凸出物,它由三個可辨識的蛋白結構所組成,亦即圖中的灰色、綠色與紫色三部分,它被束縛形成一種拉長圓柱的形狀,其總長大約有 500 多個分子,主要負責調控附著於宿主細胞受器(sialoside receptors)時的過程,再進一步藉由細胞膜融合進入宿主細胞。










而神經胺酸酶(NA)在病毒分子表面形成球狀凸出物,它主要的功用是當病毒準備從被感染的細胞內釋出時,這個酵素會將細胞膜瓦解使病毒得以向外擴散。也由於它主要是藉著切除細胞表面的唾液酸與醣蛋白及醣脂鍵,因此也叫做「sialidase」。其全長大約由 100 多個分子所構成。下圖是神經胺酸酶的蛋白質結構圖,左圖是不含抑制劑的共結晶圖,右圖含有抑制劑的共結晶圖。(Source:Prof. John Oxford, London Hospital Medical College)









目前有許多的抗流感病毒藥物都是以 NA 蛋白酶當作研究的標靶進行開發,包含大家熟悉的「克流感(Oseltamivir)」與「樂瑞沙(zanamivir)」等藥物。藉著抑制 NA 蛋白酶活性,使得病毒無法從宿主細胞內向外進行擴散。簡單來說,就是想像把 NA 蛋白質套上一個塑膠袋,使他無法去作怪。





Source:Moscona, A. Neuraminidase Inhibitors for Influenza. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 1363.





Source:Nature Rev Drug Discovery. 2006, 5, 1015.




M2 這是一個離子通道,可以讓氫離子從膜的外面流到膜的裡面,使病毒裡的酸度增高(pH 值降低)來改變病毒內部蛋白質的構造,以作為進入細胞後開始複製病毒的準備。





Source:
1. Two possible conducting states of the Influenza A virus M2 Ion Channel', Q. Zhong, D. M. Newns, P.C. Pattnaik, J.D. Lear, and M.L. Klein, FEBS letters, June (2000).
2. The M2 Channel of Influenza A virus: a molecular dynamics study' Q. Zhong, T. Husslein, P.B. Moore, D. M. Newns, P.C. Pattnaik, and M.L. Klein, FEBS Letters, 434, 265 (1998).




這個分子也會協助病毒進入細胞,並幫忙病毒從被感染的細胞裡釋放出來。因為這個蛋白質和病毒感染過程很有關,因此早期發展出來的抗流感藥,如金剛胺(Amantadine)等,就是用來抑制這個離子通道的。不過這個系列的藥物對於病毒來說,只要自身改變一個胺基酸,即可產生抗藥性了。





Source:Nature Rev Drug Discovery. 2006, 5, 1015.




病毒的膜下大約有 3000 個叫作 M1 的蛋白質(亦稱膜蛋白),這是流感病毒基因的「保姆」,也是決定病毒形狀的重要分子。最裡層才是病毒的遺傳物質。流感病毒遺傳物質的特點是由七或八條單鏈的 RNA 組成,A 及 B 型病毒有八條 RNA,每一條 RNA 上都有蛋白質包起來作為保護之用,另外還有一些病毒進行複製所需要的複製酵素及調控蛋白,這是病毒進入我們細胞內要啟動感染及病毒複製過程的重要開關。











那麼在瞭解了這些有關 A 型流感病毒的相關資訊之後,大家對於 A 型流感是不是有更深入的瞭解了呢?面對流行性感冒,應該不會在這麼樣的害怕了吧!至於流感病毒進入細胞之後是怎麼運作的?流感病毒又是透過什麼樣的模式離開宿主細胞?這些問題,我們將留在「哈啾~您感冒了嗎?流行性感冒大解析」這個系列的第三集來跟大家說明!