在 2007 年 1 月 15 日以及 1 月 27 日分別在部落格上發表過兩篇有關抗生素的介紹文章。第一篇是介紹抗生素 Daptomycin（Cubicin），第二篇則是介紹抗生素 四環黴素（Tetracycline）
轉眼間時序已經進入到 2007 年底了。由於 2006 一整年小丸執行的計畫便是與抗生素相關的工作，如今這個工作的初步成果已經發表在學術期刊上了，因此容我將之前研究的一些已發表的內容，在這裡與大家分享，也順便帶大家更深入的去瞭解抗生素與細菌之間那「永恆不斷」的戰爭！
其實在結束了 SARS 的計畫之後，小丸接下了一個與抗生素有關的計畫，這個抗生素便是今日的主角，它的名字是「Moenomycin」，這也是一個化學結構相當龐大且複雜的抗生素。這個抗生素在過去主要是用於動物的飼料添加劑，比如說家禽類的雞、鴨、鵝，家畜類的牛、豬等等。
圖1. 具有相當複雜結構的抗生素 Moenomycin A
當時我們之所以會對這個抗生素有高度的興趣是因為這個抗生素從 1950 年開始便已經使用在畜牧業上，令人覺得不可思議的是卻少有聽到動物因使用這個抗生素而產生抗藥性，因此吸引了我們高層的注意。
我們都知道細菌抗藥性的發生在現今的社會中，由於抗生素的濫用已經是屢見不鮮的事情了，但也正因為我們深知抗生素與細菌的交戰是永無終止的一天，因此許多科學家們便投身於這個領域當中去找尋與嘗試許多不同的方法，試圖得到較佳的結果。由於這個添加劑是存在於飼料當中，我們無法直接向國外的製造廠商購得足夠數量與純度的原料，因此便必須從飼料或是雞屎當中去萃取出這個成分，然後進行分析與純化。所以我們私底下都戲稱這個計畫別名為「雞屎計畫」！（編按：因為這個抗生素被雞隻食入之後不會被代謝掉而能完整的排出）當然啦～從飼料中去進行萃取總是比較好（而且好很多）
！在去深入探討 Moenomycin 這個抗生素之前，必須要先知道細菌胞壁究竟是怎麼一回事？
我們都知道細菌要無憂無慮的存在於這個自然界當中，必須要有一個像家中牆壁一般堅硬的外殼來保護細菌體內的一些運作官能，這個堅硬的外殼除了可以讓細菌安然的存活在這多變的環境外（比如說幽門桿菌必須抵抗人體胃部的強酸、嗜熱菌必須抵抗溫泉的高熱等等），也提供了細菌各種不同的型態或形狀（比如說有球菌、桿菌、螺旋菌等等）。
圖2. 細菌的胞壁提供了細菌多樣的外貌，並賦予細菌生存在自然界中的能力
如果深入的去分析細菌的胞壁，其實可以發現它的組成相當的簡單。主要是由兩種糖與四種氨基酸所交織而成的一塊如立體漁網狀般的結構。就如同上圖右邊的彩色小球一般。在此圖中，兩種糖指的是 N-Acetylmuramic acid（N-乙醯胞壁酸，綠色大球）以及 N-Acetylglucosamine（N-乙醯葡萄糖胺，藍色大球）。四種氨基酸則是指 L-Alanine（丙氨酸）、D-Glutamate（D-穀胺酸）、L-Lysine（L-離氨酸）以及最後一個 D-Alanine-D-Alanine 雙胜肽片段，比如說金黃色葡萄球菌：Staphylococcus aureus。而有些菌種的 L-Lysine 會被 meso-Diaminopimelic acid 所置換，比如大腸桿菌：Escherichia coli。如同下圖所示：
圖3. 不同菌種的胞壁，其成分會有些微的差異
此外，細菌也因為胞壁型態上的不同，在一些特殊的染色法上會呈現出不一樣的結果，因此能加以區分，比如說細菌可分為革蘭氏陽性菌（Gram Positive）與革蘭氏陰性菌（Gram Negative）。如同下圖所示一樣，可以明顯看出陽性菌（左邊）與陰性菌（右邊）的胞壁結構有明顯的差異。陽性菌的胞壁上面有著一層厚厚的 peptidoglycan（胜肽聚醣），而陰性菌只有薄薄的一層 peptidoglycan，而且最外面還有一層外膜。
圖4. 革蘭氏陽性菌與陰性菌細胞壁的差異性（圖片來源：http://www.sigmaaldrich.com/img/assets/22940/Bacterial_Cell_Lysis.gif）
講了這麼多，無非就是想簡單的替大家建立一些細菌胞壁的概念，在大概清楚的知道細菌的胞壁究竟是由什麼東西所組成的之後，那我們接著進入到更深一點的層次，透過彩色的卡通圖來為大家簡單的說明一下細菌在合成胞壁的時候，是透過怎麼樣的生合成途徑來完成的。
圖5. 細菌在合成胞壁時的生合成路徑卡通圖
在上面這張圖中，是細菌在合成胞壁時的生合成路徑圖。這個圖要從水藍色框框的左上角那個粉紅色的「UDP－GlcNAc」開始讀起。UDP－GlcNAc 中文名稱叫做「尿苷二磷酸－N-乙醯葡萄糖胺」，從它開始經過一連串的酵素作用之後就會得到 UDP－MurNAc pentapeptide（尿苷二磷酸－N-乙醯胞壁酸五胜肽），接著這個東西會在一個名為「MraY」的酵素催化之下與深黃色的 Bactoprenol（細菌萜醇）作用而接在細胞壁的內側，此時便形成所謂的「Lipid I」（發音：哩批 one）。而 Lipid I 在「MurG」的酵素催化下會與另一個分子的 UDP－GlcNAc 反應而形成「Lipid II」（發音：哩批 two）。此時聰明的細胞會知道是該將這個 Lipid II 「翻」到胞壁外側的時候了，因此透過胞吐的作用，Lipid II 這個分子便從細胞內翻到細胞外而掛在那邊。不過整個反應並不是到這便就停止，接下來會經過一種名為「transglycosylase（轉糖基酶）」的酵素將每一個單一的 Lipid II 分子串連在一起，最後在經由「transpeptidase（轉胜肽酶）」將尾端藍色的胜肽連結在一起而形成一張如網狀的堅韌結構，這就是上面提到的「peptidoglycan（胜肽聚醣）」。而圖中有許多亮黃色的方框，裡面所寫的那些英文字，就是可以用來抑制該步驟的藥物名稱！也就是說，我們今日所談的主角－ Moenomycin 是一種可以用來抑制 transglycosylase 這個酵素使其喪失功能的抗生素。
圖6. 細菌生合成胞壁時的詳圖（圖片來源：http://www.chem.harvard.edu/groups/walker/peptidoglycanbiosynthesis.htm）
上面這張圖就是以「非卡通」的方式來表達！嗯～當您看到這張圖的時候有那種頭昏眼花、口乾舌燥，或迫不及待的想把目光移開的感覺嗎？如果有，恭喜您是一位正常的藍星人！如果沒有，那也恭喜您加入了瘋狂科學家的行列！呵呵～
Anyway，這張圖雖然讓大多數人兩眼發昏，但這對讀生物、生化、生物有機等領域的人來說，卻是比卡通圖來得更加的詳細與 “親切” 呢！
糟糕！扯遠了。其實講了這麼多，最重要的是 Moenomycin A 這個結構對於抑制細菌生長的功能。在研究的過程當中，科學家們將 Moenomycin A 這個抗生素在結構上區分成四大片段，分別是黑色的五聚糖區、綠色的磷酸基、藍色的甘油酸基以及尾端紅色的不飽和長碳鏈區。
圖7. Moenomycin A 的結構可以分成四大部分：糖基、磷酸基、甘油酸基以及長碳鏈烷基。
此外，經過數十年的研究與搜尋之後，科學家們也發現了一系列同屬於 Moenomycin 抗生素家族的成員。它們的結構分別如下圖所示。
圖8. Moenomycin 抗生素家族成員
當然，結構中前面那些看了就讓人頭痛的糖基結構扮演的是「辨識」的角色，透過這些糖基的存在，可以專一性的與 transglycosylases 結合，下面這一張圖，辨識說明這樣的現象。灰色月牙型的區域以及黑色箭頭所指出的這些位置，便是經過電腦模擬之後所預期的活性辨識端。
圖9. 電腦模擬出來的活性辨識端：灰色月牙型帶狀處以及箭頭所指的端點
至於綠色的磷酸基與藍色的甘油酸基小丸在此就不多做說明了，因為那又是另一個故事。總之這些結構雖然很重要，但並不是小丸今天要介紹的重點，我今天要介紹的重點是在於後面尾端那段紅色的烷基部分。
不過容我暫時將故事於此賣個關子。下一集當中，小丸將從這個紅色尾端的碳鏈與抑菌效果的關連性講起，看看究竟碳鏈的長短對於抑菌活性的影響，並且進一步的介紹小丸是怎麼樣在實驗室裡將這個紅色烷基的部分以有機合成的方法去設計與製造出來。就請大家拭目以待囉！
－ －
相關連結：
1. Wiki 百科：Bacterial Cell Wall（細菌細胞壁）
2. Wiki 百科：peptidoglycan（胜肽聚醣）
3. Wiki 百科：Methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）
相關新聞：(Update：2007/10/18)
1. TVBS：病菌奪命／超級病菌 抗藥性金黃色葡萄球菌
在美國校園蔓延開來的超級病菌，是「抗藥性金黃色葡萄球菌」，而在你我身上都有金黃色葡病菌，只不過現在抗生素太過濫用，病菌產生抗藥性，變的比較不好治療，加上初期症狀很像蟲子咬傷，不容易診斷出來，易容誤診、死亡率高；專家提醒常洗手、避免傷口感染、不要共用毛巾，就能防止這種超級病菌的感染。
圖10. MRSA
在全美高中之間，迅速蔓延的超級病菌「抗藥性金黃色葡萄球菌 MRSA」，到底是什麼？CNN 醫藥記者：「基本上這種細菌，我們的皮膚上都有，但是如果不能被抗生素殺掉，就成了 MRSA。」專家說，金黃色葡萄球菌是靠皮膚接觸傳染，我們的人體皮膚和鼻腔內，多少含有金黃色葡萄球菌，不過，身體比較虛弱的時候，這種病菌就有機會跑到血管內，破壞肌肉，一旦產生抗藥性就可能導致死亡。 美國一份最新報告指出，2005 年全美大約有 9 萬多人感染，接近 1 萬 9 千人因此死亡，比當年愛滋病喪命的人數還多；其中 85% 都在醫院內感染到。公共衛生人員：「初期在醫院感染到的擴散到社區，因為病患會移到社區。」現在不只是社區，連健身房、監獄也傳出病例；感染初期患者會出現皮膚紅腫、起水泡的症狀，常常會被誤以為是蟲子咬到，因而延誤治療的時機，要不然死亡率並不高，加上MRSA病例不屬於法定傳染病，所以看起來像是大爆發，其實早就存在。只要平常多洗手，保持傷口乾淨，不要和別人共用貼身物品，是防止超級病菌感染最好的辦法。
2. ET Today：金黃葡萄球菌在美奪人命甚於 AIDS 維州 22 所高中大消毒
3. 公視：美國 感染超級細菌 維州17歲學生喪命