簡單的回顧一下在上一集當中提到的幾個重點：首先是 Moenomycin A 計畫的始末，再來是細菌胞壁的組成與生合成，最後則是講到了 Moenomycin A 這個抗生素的家族結構組成。在這一集有關 Moenomycin A 抗生素的介紹中，必須在一開始時坦白的講，本集的內容較為深入，其中涉及有機化學合成的部分，因此若非化學系、藥學系科班出身的讀者們，會有看不懂的狀況發生。也因如此，本文之難易程度定位為：「困難」。這篇文章嚴格來說並不屬於「科普」的文章。所以請大家小心服用！（畢竟即使是科班出身的人，有 3/4 看到有機化學這四個字依舊會有頭昏眼花的症狀發生！） XD
在上一集中我們提到了 Moenomycin A 的結構是由四個不同的結構所組成，分別是：黑色的五糖區、綠色的磷酸基、藍色的甘油酸區以及尾端紅色的不飽和長碳鏈區。
圖1. 抗生素 Moenomycin A 的結構
由於有研究提到紅色的不飽和長碳鏈區對於 Moenomycin A 的抗菌活性有相當重要的影響1，因此我們實驗室在考量所具有的資源與條件後，便開始著手於合成這一個紅色的區塊。下圖中我們可以發現紅色部分碳鏈的長短，影響了抗生素的抗菌活性。紅色部分長度較長的抗生素其抑菌效果比長度較短者來得佳。
圖2. 接在 Moenomycin A 抗生素尾端不飽和碳鏈長度對於抑菌之效果
並希望能改善過去許多曾經報導過的合成方法2，試著利用新的途徑來縮短反應所需的步驟、提高反應的產率，增加反應的選擇性與多樣性，如此除了可以節省掉寶貴的時間，還可以降低反應的成本與浪費。
以長遠來看，為了能在將來合成出多樣化的不飽和長碳鏈後能夠把紅色部分的結構與其他藍色、綠色及黑色等部分相連接在一起，因此我們在設計整個實驗時便必須把這些因素一併考慮進來，如此便能在日後無虞的將各個部分連接在一起（當然這是理想狀況）。而整個實驗設計的輪廓，我們以下這張圖示來加以表達：
圖3. 合成 Moenomycin A 之合成溯徑分析
在上圖中很明顯的看到我們所使用的策略是將 Moenomycin A 拆解成：Sugar 單元、氯化磷酸酯醯胺（chlorophosphoramidate）單元 2 以及連結有不飽和長碳鏈之 2-烷基甘油酸酯單元 3。接著將單元 3 再進一步的拆解成 D-甘露糖醇 4（D-Mannitol）以及紅色的脂鏈（lipid part）。在有了這樣初步的概念之後，我們便單獨的將紅色脂鏈的部分進行「合成溯徑分析（Retrosynthetic Analysis）」。透過合成溯徑分析，我們可以系統化的將欲合成的目標分子進行「反向拆解」的動作，將原本複雜的結構轉換成為簡單、又容易得到的次單元，這樣不但可以節省下許多試誤的時間，更可以在日後發生困難或意外時，對整個合成的路徑進行修改。
大方向來說，我們實驗室所使用的策略是將 Moenomycin A 上面所帶有的這個不飽和長碳脂鏈片段（又稱為 Moenocinol）以三大反應來建構，分別是：Organometallic Reaction、Enolate Carbon Bond Formation 以及 Julia-Kocienski Olefination。其實「有機合成」最主要的一個用途就是把小分子的化合物透過「碳－碳鍵形成（carbon-carbon bond formation）」來構築成一個更大的分子。因此如果我們把 moenocinol（圖中紅色部分）的骨幹碳鏈進行數字的編號，那麼上面提到的這三大反應便可以依序建構出第 11－12 號碳鍵、第 8－9 號碳鍵以及第 6－7 號碳碳雙鍵（如下圖所示）。
圖4. Moenocinol 之合成溯徑分析
有了這樣的大方向之後，我們便開始著手進行合成 moenocinol 這個目標分子的合成溯徑分析，分析的結果如下圖所示：
圖5. Moenocinol 合成溯徑分析之詳解
首先我們可以將 moenocinol 1 回推到一個帶有 －OTBDPS 保護基的化合物 5。為了建構出化合物 5 中，第 6－7 號碳的雙鍵（double bond） E-form 構型，我們使用 Julia-Kocienski Olefination 來完成這個任務，這個反應在有機合成裡是一個具有高度選擇性的反應。而為了讓這個反應得以順利進行，因此我們將化合物 5 再拆解成碸（sulfone）類化合物 6 與醛（aldehyde）類化合物 7。因為碸類化合物與醛類化合物是進行這個反應的兩個主要角色。化合物 6 可以反推由一種存在於精油中的醇類化合物 8 來得到，至於醛類化合物 7 則可反推成化合物 9 與化合物 10 兩者，透過烯醇離子進行 SN2 之碳－碳鍵生成（enolate carbon bond formation）步驟便能建構出第 8 與第 9 號碳之間的鍵結。而化合物 10 則可以在逆推至鹵烷類化合物 11 與炔類化合物 12。因為只要將化合物 11 與中括號內的那個高活性的鋰鹽化合物進行 organometallic reaction 便能得到化合物 10 了。
由於在我們的規劃中，化合物 6 在最後一步進行 Julia-Kocienski Olefination 時，扮演著建構一個 E-form 雙鍵的關鍵角色，因此我們便先從化合物 6 開始著手進行製備的工作。
圖6. 關鍵片段之化合物 6 合成步驟
上圖中，首先我們將購自廠商的橙花醇（Nerol）進行保護得到矽烷化合物 13，接著以間－氯過苯甲酸（m-CPBA）進行環氧化反應（epoxidation）得到化合物 14 與 15 的混合物3，將其利用過碘酸（Periodic acid，H5IO6）進行氧化得到醛類化合物 16。以氫硼化鈉還原之後可得一級醇產物 17。此時利用 Mitsunobu 反應4 將 Benzothiazole（BT(SH)）接上而得到化合物 18，最後利用濃雙氧水（35% H2O2）配合鉬酸銨（Ammonium Molybdate）金屬催化試劑5 進行硫原子溫和的氧化，使二價硫原子變成六價硫原子而得到化合物 6。如此便建構出稍後進行 Julia-Kocienski Olefination 時的其中一個反應物了。
圖7. 合成 moenocinol 之過程
在得到了碸類化合物 6 之後，我們便開始著手進行合成醛類化合物 7 的工作。為了完成醛類化合物 7，我們從自廠商購得之 3-丁炔-1-醇（化合物 12）為起始物，先經過一個 Markovnikov型態之碘化反應6 及保護反應之後便可得到碘化合物 19。將碘化合物 19 以正丁基鋰（n-butyl lithium）於極低溫條件下進行金屬－鹵素置換反應（metal-halogen exchange）後與化合物 11 進行反應，再利用 TBAF 去除掉矽烷保護基便可得到一級醇化合物 20。透過 Garegg-Samuelsson 反應可將醇基轉換為碘基（化合物 10）。隨後與異丁酸甲酯（methyl isobutyrate）在 LDA（Lithium diisopropylamide）作用下進行烯醇離子之碳－碳鍵生成反應，並以氫化二異丁基鋁（Diisobutylaluminum h diisobutylaluminum hydride ydride，DIBAL-H）進行還原而得到具有高度立體阻礙性之醇類化合物 21，接著使用 Ley-Griffith 試劑（TPAP／NMO）進行單一電子轉移之氧化反應便可得到醛類化合物 7。將醛類化合物 7 與先前已經製備出來的碸類化合物 6 於低溫下以強鹼（NaHMDS）進行 Julia-Kocienski Olefination 反應便可得到 moenocinol 前驅物5，而且經由核磁共振光譜顯示出位於第 6－7 號碳之間的雙鍵，其氫原子完全是呈現出 E-form 的型態。
圖8. Moenocinol 產物結構之 1H 光譜圖。可以看出位在碳 6 與碳 7 之間的兩個氫原子呈現出 E-form 型態（因為兩個氫原子之間的偶合常數 J = 15.6 Hz）。較左邊的 doublet 為碳 7 上面的氫原子訊號，較右邊的 doublet of triplet 為碳 6 上的氫原子訊號。
此時只要再利用一個簡單的去保護反應便可得到 moenocinol 化合物 1。如此便能順利得完成抗生素 Moenomycin A 結構中的不飽和長碳鏈之全合成工作。而與過去已發表的文獻比較起來，我們所開發出來的新路徑步驟更加簡單，由化合物 12 開始算起，直線步驟（linear steps）僅需 10 個步驟便可得到總產率約 10% 的產物。
當然，完成這個部分的工作只是整體計畫當中的一小部分罷了。對於像 Moenomycin A 這類擁有如此複雜結構的抗生素，我們小小的實驗室是無力完成，不過美國哈佛大學化學系教授 Daniel E. Kahne 便率領了他的研究團隊於 2006 年完成了這個抗生素的全合成工作，其研究成果並發表於國際知名化學期刊 JACS 上7，實在是令人感到欽佩與讚嘆。總之，人類與細菌的戰爭是永無停止的一天，如何學習與對方和平共處，我想這才是科學必須重新思考的角度。
圖9. Daniel E. Kahne 教授（圖片來源：http://www.chem.harvard.edu/groups/kahne/index.html）
參考文獻：
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