Science Daily — 我們的免疫系統難以有效的消除腫瘤。如果能夠解開其中的策略機密，也許可以增加免疫系統對抗腫瘤細胞的能力，並且也可以在免疫療法的臨床應用上得到改進。位在法國國家健康醫學研究院（INSERM）的居里研究院（Institut Curie）與法國國家科學研究中心（CNRS）的研究人員利用雙光子顯微鏡展示了在生物體內第一次捕捉到 T 淋巴球是如何滲透到固體腫瘤中，同時與其相互抵抗的即時畫面。
圖1. The scientists injected mice with tumour cells expressing a green fluorescent molecule: some cells were endowed with an antigen, ovalbumin, while the others (which served as controls) were devoid of this antigen. When the tumours reached 500 to 1000 mm3, eight to ten days later, the scientists injected the mice with a large number of antigen-specific T lymphocytes. On these two-photon microscopy photographs we can see, left, that the tumour expresses the antigen and the tumour cells (in green) are few in number as they have been destroyed by T lymphocytes. On the right, the tumour is devoid of the antigen and the tumour cells have not been destroyed. The blue labelling corresponds to collagen fibres and the red labelling to blood vessels.
這個 “防衛者” 有條不紊地包圍這些敵人，同時 “巡視” 直到遇見這些在早先已經學會加以辨識的腫瘤細胞為止。在回復回它們原先的原狀前，它們會停止清除它。而能夠迅速的完成全憑藉著 T 淋巴細胞發出「對手已經被消滅」或「淋巴系統已經在戰場上被擊潰」的指示。
這一個情景已被發表在《實驗醫學》期刊（The Journal of Experimental Medicine）當中。
T 淋巴細胞是如何摧毀腫瘤細胞的呢？這個情景最近已經被居里研究院的科學家給揭開了。透過十二個影像序列的組合得到原始的影像，而這個工作是由來自 INSERM “居里物理化學” 研究單位中，具有雙光子顯微鏡專長的科學家 Luc Fetler 以及同樣來自 INSERM “免疫與癌症” 研究單位的免疫學家 Alexandre Boissonnas 所共同完成。
圖2. 雙光子顯微鏡系統原理（圖片來源：http://research.stowers-institute.org/wiw/external/Technology/NLO/index.htm）此圖非本研究中所使用的儀器，僅作為介紹雙光子顯微系統之圖示。
我們的身體對於抵抗疾病的感染或腫瘤的能力就像是具備專業技能的演員，有些是全方位的有些則是專職的。細胞毒殺性淋巴 T 細胞則屬於第二層防禦系統。為了要達到它們的任務，這些細胞的表面均攜帶有細胞膜受體，它是一種可以和病原細胞所生成的抗原（antigen）相互互補的受體，進而達到消滅病原細胞的任務。也就是因為有這些抗原的存在，使得 T 淋巴細胞被加以活化。這些感染原或是腫瘤細胞在經過辨識之後，這些淋巴 T 細胞就會結合到這些病原體身上，並讓它們成為成為酵素攻擊的目標，使其被進一步地摧毀。
當 T 淋巴細胞滲透到一個腫瘤內時…
在 Alexandre Boissonnas 及 Luc Fetler 進行這個工作前，對於被活化了的 T 細胞與固體腫瘤之間到底發生了什麼變化並沒有人可以在細胞尺度的範圍下被觀察到。而在居里研究院裡面的科學家則發展了一個嶄新的實驗模型，揭露了這些細胞是如何摧毀腫瘤細胞的策略。
藉由辨識腫瘤的抗原可以決定 T 淋巴細胞的行為。為了達成他們的結論，這些科學家使用動物的模型來觀察在腫瘤內的淋巴 T 細胞是經由什麼樣的路徑獲取這些特殊的抗原、卵白蛋白（ovalbumin）以及當成控制組的腫瘤和無上述抗原的腫瘤。當腫瘤成長到 500 至 1000 立方毫米時，將這些腫瘤細胞分別注射含有抗原以及無抗原後的八到十天，研究人員再將它注射到帶有大量 OVA 抗原專一性 T 細胞的小鼠體內。
在轉移之後的幾天，情況又變得如何呢？果不其然，只有帶著 OVA 抗原的腫瘤消失了，而且就在一週之後。在此期間，雙光子顯微鏡提供了同步檢查了首批 150 微米的腫瘤的可能性。每一個影像均提供了不同的細胞型態、血管及膠原蛋白纖維。而且也成功地利用了這一系列的影像，將重現 T 淋巴細胞的軌跡之工作變得更加可能。
利用這樣的方法，研究人員因而可以研究不同的主角 – T 淋巴細胞以及腫瘤細胞 – 在腫瘤發展的兩個不同週期間。在缺乏抗原的腫瘤中， T 細胞在所有發展的過程中，其 “巡邏” 始終保持在高速率（大約是每分鐘 10 微米）狀態。然而當淋巴 T 細胞遇到含有抗原的腫瘤時就會表現出不同的行為模式；當把淋巴 T 細胞注射到含有抗原的腫瘤之後的三至四天左右，腫瘤即停止生長，同時這些淋巴 T 細胞巡邏的速度也會變慢下來（每分鐘 4 微米）並且往往停滯不前。他們在最高峰時的速度大約就僅是維持在 4 微米左右。不過在後期階段，當腫瘤開始消退時，大多數淋巴 T 細胞又會恢復其原來的機動性。
圖3. T 細胞（左）辨識並攻擊腫瘤細胞（右）之 SEM 圖（圖片來源：http://depts.washington.edu/tumorvac/about.php?p=1）
在此我們做個總結，淋巴 T 細胞的軌跡被侷限在一個區域中，這個區域包含了相當高濃度的活腫瘤細胞，當這些區域變得寬廣且充滿液體時，通常充滿著死亡的腫瘤細胞。居里研究所的科學家認為，抗原的出現使得淋巴 T 細胞得以佔據這些區域，同時加以辨識並殺死這些敵人。
此外，透過進一步的分析淋巴 T 細胞在各種不同的腫瘤之中，科學家們注意到這些防禦者總是存在於周邊組織，且抗原的存在對於淋巴 T 細胞得以滲透到深層並促使腫瘤的消除是必要的。
這個結果已經從兩種癌細胞株中確認了會產生兩種實驗性的腫瘤。現在即將應用到臨床上，並加以驗證這些淋巴 T 細胞在深層的滲透過程中是否可以在治療上得到好的預後結果。
若能清楚的瞭解免疫系統是如何運作，則有助於日後對於使用免疫療法來處理癌症提供一個更佳的選擇。
在這幾年間，居里研究院在這塊領域當中始終不斷的參與發展更好的策略。目前有兩種臨床研究正在研究院當中進行，一個是有關脈絡膜黑色素瘤（choroidal melanoma）的病人，另一個則是罹患頸癌（cervical cancer）的女性。
Note: This story has been adapted from a news release issued by CNRS.
原始英文報導：
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/02/070226131706.htm
原始法文報導：
http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1035.htm?print=1
原始論文：
"In vivo imaging of cytotoxic T cell infiltration and elimination of a solid tumor", Alexandre Boissonnas, Luc Fetler, Ingrid S. Zeelenberg, Stéphanie Hugues, and Sebastian Amigorena. J. Exp. Med. 2007 204, 345-356.
http://www.jem.org/cgi/content/abstract/204/2/345
相關連結：
1. 法國國家科學研究中心（CNRS）：http://www.cnrs.fr/
2. 法國國家健康醫學研究院（INSERM）：http://www.inserm.fr/fr/home.html